1　低鈉血癥

低鈉血癥定義為血鈉濃度<135 mmol/L^[1]，并引發(fā)一系列不同臨床癥狀的病理生理過程，可分為輕度(Na^＋∶131～134 mmol/L)，中度(Na^＋：125～130 mmol/L)以及重度(Na^＋∶<125 mmol/L)^[2]，是多種疾病及病因共同作用的結(jié)果。而急性低鈉血癥被定義為48 h內(nèi)發(fā)生的低鈉血癥，其臨床癥狀較明顯，易造成腦水腫^[3]，因此早期鑒別急性及有癥狀的低鈉血癥可以識別是否需治療。低鈉血癥是兒童住院患者常見的電解質(zhì)紊亂，不同研究表明，入院時血清鈉<135 mmol/L的患病率波動在5%～38%^[4]。Waikar等^[5]報道了入院時低鈉血癥患病率為14.5%，而Holland-Bill等^[6]研究的患病率是15%，在Wald等^[7]的研究中低鈉血癥的患病率則高達38%。

血清鈉濃度的變化與細胞外容量的調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，其嚴重程度及血鈉下降的速率可出現(xiàn)不同的臨床癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)Na^＋<135 mmol/L是院內(nèi)病死率增加的重要危險因素，也發(fā)現(xiàn)與老年人相比，年輕患者Na^＋<130 mmol/L的院內(nèi)死亡風(fēng)險更高^[4]。在患有外傷性腦損傷的患兒中研究得出嚴重低鈉血癥(低于125 mmol/L)與病死率增加有關(guān)^[8]。Darmon等^[9]對13例成人ICU的回顧性研究中表明，入院時中、重度低鈉血癥與30 d病死率相關(guān)。Ibinda等^[10]研究表明瘧疾、高血糖、消瘦、高肌酐水平及意識狀態(tài)與低鈉血癥發(fā)生相關(guān)。張宇等^[11]研究也顯示重度低鈉血癥組患者肌酐水平明顯升高，高肌酐水平與低鈉血癥之間的關(guān)系表明脫水常伴有腎前性損害。一項對中國南方地區(qū)醫(yī)院的研究得出住院時間在不同程度低鈉血癥中無差異，而院內(nèi)病死率隨著低鈉血癥加重而增加^[12]。

醫(yī)院獲得性低鈉血癥(hospital-acquired hyponatremia，HAH)定義為入院時血鈉正常(135～145 mmol/L)，住院期間Na^＋<135 mmol/L，大多數(shù)兒童HAH是由于輸注低濃度液體升高了患兒精氨酸加壓素水平導(dǎo)致，臨床癥狀相對嚴重。目前研究發(fā)現(xiàn)，HAH在PICU的患兒很常見，可延長其住院及機械通氣時間^[13]。術(shù)后狀態(tài)、使用抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)刺激藥物和液體攝入是導(dǎo)致發(fā)生HAH的重要危險因素。根據(jù)低鈉血癥的定義方法，不同研究中HAH的發(fā)生率在10%～50%之間變化^[14]。

1.1　病因與高危因素

腎臟具有稀釋尿液和排出多余水的能力，腎功能正常的成年人通常每天可以排泄>15 L的水，因此機體極少發(fā)生低鈉血癥。研究表明，低鈉血癥通常由精氨酸加壓素分泌過多或體內(nèi)水過多導(dǎo)致^[15]。由于各種原因，如隱匿性血容量不足和非滲透性刺激∶如惡心、嘔吐、疼痛、麻醉和阿片類鎮(zhèn)痛藥，術(shù)后患者常易合并低鈉血癥^[16]，發(fā)生率約1%。重癥患兒由于激素水平紊亂常導(dǎo)致鈉離子紊亂，各種研究表明此類患兒入住PICU時更易患低鈉血癥^[17-18]。

ICU患者常存在水代謝紊亂，常見因素包括∶有效循環(huán)血量減少(肝硬化、心力衰竭等)、胃腸道丟失、使用利尿劑、腎功能衰竭、抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)，皮質(zhì)醇缺乏癥或甲狀腺功能減退等，而首要病因以SIADH為主^[19]。既往研究表明，攝入水過量及抗利尿激素(ADH)分泌增加可導(dǎo)致低鈉血癥^[20]。研究表明，幾乎所有住院的低鈉血癥患者均存在抗利尿激素分泌異常^[21]。ADH可通過V2受體結(jié)合，重吸收水導(dǎo)致水潴留。各種研究已表明，使用ADH刺激藥物如利尿劑、阿片類和化療藥物會因其作用和刺激ADH釋放而引起低鈉血癥^[22]。此外，運用正性肌力藥時循環(huán)功能處于不良狀態(tài)，其可以作為ADH分泌的刺激物導(dǎo)致低鈉血癥發(fā)生。陳娟^[23]指出重癥肺炎、顱內(nèi)疾病及消化道疾病是導(dǎo)致低鈉血癥的主要疾病。小兒重癥肺炎發(fā)生低鈉血癥比例較高，因重癥肺炎時CO₂潴留和低氧血癥可導(dǎo)致腎小動脈痙攣^[24]，增加抗利尿激素分泌，而缺氧可改變細胞膜的通透性，使鈉泵功能障礙，從而導(dǎo)致血鈉下降。張瑩瑩^[24]對重癥肺炎嬰幼兒電解質(zhì)研究得出，30%發(fā)生低鈉血癥。

近年來，臨床上對于新生兒驚厥的病因進行探討，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥并發(fā)驚厥的情況比較常見，仝俊龍^[25]對2015至2016一年間收治的50例驚厥新生兒進行分析，低鈉血癥所導(dǎo)致的驚厥發(fā)病率為40%左右(20/50)。針對病因做到早期發(fā)現(xiàn)及治療，一般無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。既往有數(shù)據(jù)表明，70%的6個月以下嬰兒中，低鈉血癥是癲癇發(fā)作唯一可檢測到的原因^[3]。早產(chǎn)兒低鈉血癥可影響生長發(fā)育，是感覺神經(jīng)性耳聾、腦癱和顱內(nèi)出血一個重要的危險因素，也被證明是增加新生兒圍產(chǎn)期窒息死亡率的危險因素。國際癌癥指南表明電解質(zhì)紊亂如低鈉血癥等，可能是化療引起惡心和嘔吐的危險因素^[26]。最近有研究表明，鈉平衡在免疫中發(fā)揮了作用，高滲性組織液可增強誘導(dǎo)鼠和人TH17細胞，上調(diào)炎性細胞因子如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)和白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)分泌，因此高滲性的組織液對淋巴組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)具有重要作用^[27]。

1.2　臨床危害

越來越多的證據(jù)表明低鈉血癥可加重患兒原發(fā)疾病，增加發(fā)病率(如步態(tài)改變、認知障礙等)和病死率^[2]。各種研究中的腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤、頭部損傷、肺炎、細支氣管炎、哮喘、惡性腫瘤、血容量不足、休克和內(nèi)分泌異常等臨床癥狀與低鈉血癥有關(guān)^[28]。研究表明血鈉也與血管損傷及嚴重炎癥反應(yīng)相關(guān)^[29]，川崎病合并低鈉血癥的患兒更容易出現(xiàn)冠狀動脈損傷，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究一致。此外，也有報道稱低鈉血癥與腦梗死相關(guān)^[30]。

低鈉時常出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，與驚厥發(fā)作、腦水腫等的高發(fā)病率有關(guān)。此外，低鈉血癥與格林巴利綜合征及其臨床病程相關(guān)，其嚴重程度是預(yù)后不良的指標^[31]。入住PICU的380例腦室外引流患兒中，37%發(fā)生低鈉血癥，住院期間7%驚厥發(fā)作的患兒更常見于低鈉血癥。血鈉的波動與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有關(guān)，較大的鈉離子水平波動可增加院內(nèi)病死率^[2]。早期識別及治療可減少危險因素，從而改善預(yù)后^[32]。歐美的一項研究對低鈉血癥的治療方案及預(yù)后進行評估，經(jīng)不同方案的治療后，約78%的患者出院時仍然是低鈉血癥，并與再入院的風(fēng)險有關(guān)^[33]。Zemke等^[34]提出低鈉血癥可加重呼吸困難和自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致高血壓、尿潴留及小腸梗阻。此外，癌癥患者中低鈉血癥的患病率也較高^[35]。

1.3　預(yù)后

重癥患兒低白蛋白血癥易出現(xiàn)低鈉血癥，且血清白蛋白水平與臨床預(yù)后密切相關(guān)^[36]。研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥患者可能更需要重癥監(jiān)護及機械通氣，同時可延長住院時間、增加治療成本及病死率^[37]。某些確定因素如女性、缺氧和肝臟疾病在低鈉血癥患者中可能增加了發(fā)病率和病死率^[38]。在一篇Meta分析中，從335篇選出的15篇研究得出，在低鈉血癥中，血鈉濃度的改善可以降低病死率，血鈉濃度得到改善組與未改善組相比病死率低60%^[39]。一項薈萃回歸分析顯示低鈉血癥的改善能顯著降低老年患者和入組時血清鈉較低的患者的病死率，低鈉血癥的改善對病死率的有利影響在12個月的隨訪中得到證實，觀察到在36個月時病死率有降低的趨勢^[39]。來自81項研究總共147 948名低鈉血癥受試者的數(shù)據(jù)表明，低鈉血癥與總體死亡風(fēng)險增加是相關(guān)的^[40]。在成人ICU中進行的研究表明，低鈉血癥患者的發(fā)病率和病死率更高^[41]。

2　低鈉血癥腦病發(fā)病機制、高危因素

低鈉血癥腦病為低鈉血癥最嚴重的并發(fā)癥，定義為除外其他明確病因時，因細胞低滲狀態(tài)誘發(fā)腦水腫從而產(chǎn)生的顱內(nèi)壓增高等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嗜睡、驚厥、昏迷等)，其臨床表現(xiàn)輕重不一。因此需早期識別并積極治療，避免加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀甚至導(dǎo)致死亡^[42]。目前，在兒童中尚無低鈉血癥腦病相關(guān)診斷標準，據(jù)成人文獻報道為^[43]∶(1)存在引起低鈉血癥腦病的原因；(2)低鈉血癥腦病的臨床表現(xiàn)∶出現(xiàn)明顯意識障礙和(或)神經(jīng)精神癥狀；(3)血漿滲透壓明顯降低∶血漿滲透壓<250 mmol/L[血漿滲透壓＝2×(血鈉mmol/L＋血鉀mmol/L)＋血糖mmol/L＋血尿素氮mmol/L]對低鈉血癥腦病具有診斷意義；(4)低鈉血癥；(5)除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、癲癇或高熱等引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的疾病。除外低鈉血癥，多種其他原因也參與了腦病的進展，但目前沒有明確手段可以進行相關(guān)原因的鑒別，對能明確診斷的臨床指標需求迫切。

低鈉血癥腦病可在低鈉血癥的發(fā)生及治療過程中出現(xiàn)，細胞外液滲透壓下降的程度和速度可決定其嚴重程度。陳娟^[23]對216例低鈉血癥兒童的研究發(fā)現(xiàn)，所有患兒均存在不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且意識障礙隨著血鈉降低而更加明顯。如果未及時糾正，發(fā)生Ⅱ型呼吸衰竭是腦干受到影響的標志，可能會發(fā)生腦疝而導(dǎo)致死亡^[44]。大腦適應(yīng)低鈉血癥的主要機制是細胞內(nèi)電解質(zhì)和有機滲透劑的擠壓，其中一些有機滲透物是興奮性氨基酸，例如谷氨酸和天冬氨酸，可以在沒有檢測到腦水腫的情況下造成癲癇發(fā)作。低鈉血癥腦病常見的特征之一為非心源性肺水腫，也被稱為Ayus-Arieff綜合癥^[45]。腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，從而發(fā)生肺水腫，這也在術(shù)后低鈉血癥和運動相關(guān)性低鈉血癥腦病的患者中有報道。高滲鹽水可迅速逆轉(zhuǎn)病情，但如果治療不及時則普遍致命。低鈉血癥腦病在頭顱CT上無特異性表現(xiàn)，頭顱MRI常出現(xiàn)DWI高信號的腦組織水腫^[46]。

性別、年齡、低氧及合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是低鈉血癥腦病的主要臨床危險因素，比低鈉血癥的發(fā)生快慢或血清鈉的絕對減少程度對預(yù)后不良更具有預(yù)測意義。但在兒童中性別的影響除外。由于兒童腦部容量的不同，其比成人更易發(fā)生低鈉血癥腦病，低鈉血癥腦病兒童及成人的平均Na^＋分別為120 mmol/L與111 mmol/L，超過50% Na^＋<125 mmol/L的兒童會發(fā)生低鈉血癥腦病。老年人大部分為慢性低鈉血癥，治療中較少發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)，同時腦萎縮對低鈉血癥腦病起到降低后遺癥的作用^[47]。相關(guān)研究顯示，低鈉血癥患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率明顯高于成人^[15]。絕經(jīng)前的女性增加了發(fā)生腦水腫的風(fēng)險，因此女性也是低鈉血癥腦病的高危人群。缺氧可以通過高碳酸血癥、呼吸衰竭和神經(jīng)源性肺水腫等機制引起低鈉血癥腦病，因此它已被證明可作為預(yù)測低鈉血癥腦病患者預(yù)后不良的指標。醫(yī)院獲得性低鈉血癥腦病好發(fā)于SIADH或術(shù)后患者。而院外發(fā)生低鈉血癥腦病可見于多種情況∶如長期限鹽飲食、藥物使用、精神性煩渴或嬰兒水中毒等，中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的低鈉血癥耐受性差，即使是血鈉小幅下降，也可加重腦水腫并增加顱內(nèi)壓，導(dǎo)致腦疝形成。

3　治療

低鈉血癥可能會加重患兒原發(fā)疾病，增加病死率。及時有效地糾正低鈉血癥對臨床診治相當重要，可縮短治療時間及降低致殘率和病死率，但不適當?shù)闹委熆赡軐?dǎo)致不可逆的腦損傷。臨床治療低鈉血癥有許多選擇，包括等滲鹽水、高滲鹽水、髓袢利尿劑、尿素和血管加壓素受體拮抗劑(vasopressin-receptor antag-onists，Vaptans)，這些藥物根據(jù)低鈉血癥的病因提供有效的治療從而恢復(fù)鈉離子水平。在PICU的住院兒童中，早期輸注等滲溶液可以降低低鈉血癥的發(fā)生率和嚴重程度，而不改變血氯值，同時外周血管可以耐受^[47]。鑒于驚厥發(fā)作后的第一個小時內(nèi)可發(fā)生呼吸停止，立即開始降低顱內(nèi)壓和腦水腫是至關(guān)重要的。

歐美指南均指出高滲鹽水被認為是治療急性或有癥狀的低鈉血癥(低鈉血癥腦病)安全有效的方案^[48-49]。通過輸注高滲鹽水改善低鈉血癥的理論是基于Adroque-Madias方程，預(yù)測輸注100毫升3%NaCl將使血清鈉迅速增加約1～2 mmol/L，這個理論已經(jīng)在臨床試驗中證明是有效并且安全的^[42,50]。歐洲指南推薦，3%NaCl(150 ml，輸注時間20 min以上)用于治療嚴重和中度癥狀的低鈉血癥^[48]。美國指南略有不同，對于嚴重癥狀，100 ml 3%NaCl在10 min以上給入，所給劑量最多不超過三次，直到臨床癥狀改善^[49]。推薦連續(xù)輸注3%NaCl[0.5～2 ml/(kg·h)]適用于中度臨床癥狀^[49]。液體限制(<1 L/d或500 ml，低于24 h尿量)通常是慢性非低血容量性低鈉血癥的治療基石，當單獨液體限制治療無效時，應(yīng)聯(lián)合其他治療方法：如髓袢利尿劑、尿素和血管加壓素受體拮抗劑(vasopressin-receptor antagonists，vaptans)等。在既往一項非隨機前瞻性研究中證明，對于慢性低鈉血癥靜脈補充NaCl的效果優(yōu)于單純的液體限制^[51]。

由于腦細胞的代償作用，研究表明慢性低鈉血癥很少出現(xiàn)腦水腫癥狀^[1]。而過快的糾正低鈉血癥時易導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征的發(fā)生，因此應(yīng)嚴格控制補鈉速度，避免ODS的出現(xiàn)。高滲鹽水治療低鈉血癥通常根據(jù)臨床癥狀決定，而并非依據(jù)其持續(xù)時間或血鈉的降低值^[51]。在對重癥手足口病合并腦炎患兒加用3%NaCl治療的療效觀察中，發(fā)現(xiàn)3% NaCl對預(yù)后有積極的意義^[52]。

對低鈉血癥腦病的治療，建議血清鈉的增加在最初的24 h內(nèi)不超過10 mmol/L，之后每24 h額外增加8 mmol/L，直到Na^＋濃度達到130 mmol/L。大腦對低滲適應(yīng)程度的不確定性仍然是一個問題。研究表明至少150例患有低鈉血癥腦病的患者已用高滲鹽水治療好轉(zhuǎn)^[50]。實際上，許多患者的臨床長期隨訪得出神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)脫髓鞘病變并沒有作為高滲鹽水治療的并發(fā)癥。為盡量減少高滲鹽水治療的風(fēng)險，2005年提出了小劑量高滲鹽水、重復(fù)輸注以實現(xiàn)快速和控制血鈉增加的方法治療低鈉血癥腦病，并符合糾正低鈉血癥的安全限度^[48-50]。

Ayus等^[42]研究得出97%患者對3%NaCl溶液的治療反應(yīng)良好，可迅速逆轉(zhuǎn)低鈉血癥腦病的癥狀，但SIADH由于濃縮和高滲尿，3%NaCl對其治療效果低于期望水平，該研究的總病死率為19%，這與文獻中的大多數(shù)其他報道類似，且所有死亡均發(fā)生在糾正低鈉血癥及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善后。早期識別及輸注高滲鹽水的治療方案顯著降低了低鈉血癥腦病的病死率及發(fā)病率，改善神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后。普遍來說，血鈉急性上升4～6 mmol/L會減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但如果血清鈉的急性升高未能改善臨床癥狀表明患者可能未患低鈉血癥腦病。由于靜脈輸注高滲鹽水較安全，使其可以運用在除ICU以外的病房。每次輸注3%NaCl后需檢查鈉離子濃度，早期鈉離子上升不顯著可能與腸道持續(xù)的重吸收水有關(guān)，特別是在'水中毒'(主要煩渴)的情況下。沒有可靠證據(jù)證明0.9%NaCl、1.8%NaCl、甘露醇、尿素及口服鈉等可增加血清鈉或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，目前不能被推薦為低鈉血癥腦病的一線療法^[42,48]。

與等滲或低滲液體比較，0.9%NaCl可有效預(yù)防醫(yī)院獲得性低鈉血癥，其可作為腸外維持治療，特別是在術(shù)后、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或肺部疾病的患兒中^[21]。有研究提出通過高滲液體治療運動相關(guān)低鈉血癥腦病的必要性^[53]。而高滲鹽水與袢利尿劑聯(lián)合使用應(yīng)該只用于高血容量的低鈉血癥患者^[54]。尿素可在1 h內(nèi)產(chǎn)生滲透梯度，減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓^[54-55]，且促進水排泄，從而增加鈉濃度，避免發(fā)生ODS，因此它可以用于治療非低血容量性低鈉血癥。歐洲指南提出了袢利尿劑加口服NaCl作為由SIADH導(dǎo)致的慢性低鈉血癥的二線治療^[48]。袢利尿劑抑制了NaCl在遠曲小管的重吸收，它降低髓質(zhì)的滲透壓并損害腎濃縮機制導(dǎo)致低滲尿的產(chǎn)生。袢利尿劑也可用于治療有心力衰竭或肝硬化患者的高血容量性低鈉血癥。

綜上所述，低鈉血癥作為常見的離子紊亂，可加重原發(fā)疾病，其患病率及病死率高。對于PICU的重癥患兒，由于其原發(fā)病相對嚴重，常忽略低鈉血癥相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)和有效治療可提高臨床治愈率，降低低鈉血癥腦病的發(fā)生率，改善預(yù)后。危重患兒低鈉血癥原因多樣，機制復(fù)雜，低鈉血癥腦病是多種因素作用的結(jié)果，而目前關(guān)于兒童低鈉血癥腦病的臨床特征及治療等研究相對較少，有待更進一步的深入探討。

參考文獻（略）