作者：淼淼

靶向治療是如今癌癥治療的重要方法，尤其是對于肺癌，大部分肺癌新藥都是靶向藥。這些新型靶向藥的出現(xiàn)，顯著提高了肺癌的治療效果，延長了肺癌患者的生存時(shí)間。但是在靶向治療中，存在著一個(gè)棘手的問題，那就是腫瘤容易對靶向藥產(chǎn)生耐藥性。

EGFR三代靶向藥，雖然讓很多肺癌患者成功“續(xù)命”，但是也難逃“耐藥”的宿命。與一二代TKI耐藥機(jī)制不同，第一二代耐藥患者中有 50% 是因?yàn)?T790M突變，三代 EGFR TKI-奧希替尼的上市已經(jīng)解決這 60%的耐藥的問題。但三代EGFR TKI依然不可避免的還會出現(xiàn)耐藥，而且三代藥物的耐藥機(jī)制更加混亂復(fù)雜，這導(dǎo)致三代藥物耐藥后的治療并沒有一個(gè)很好的選擇。

三代EGFR TKI耐藥機(jī)制：

研究表明，三代EGFR TKI代表藥奧希替尼一線和后線治療的耐藥機(jī)制不盡相同，總體上可分為EGFR依賴性和EGFR非依賴性耐藥。EGFR依賴性耐藥為EGFR基因或蛋白本身發(fā)生改變，使EGFR-TKIs無法靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。而EGFR非依賴性耐藥則是由于EGFR之外的致癌途徑異常激活，從而實(shí)現(xiàn)逃逸。值得注意的是，奧希替尼一線應(yīng)用，和在 T790M 出現(xiàn)后的后線應(yīng)用，二者耐藥機(jī)制并不完全相同。

三代TKI一線應(yīng)用時(shí)，EGFR依賴性耐藥途徑發(fā)生率比較低，其中最常見的是 C797S 三次耐藥突變，只占全部耐藥機(jī)制的7%。而 EGFR 非依賴途徑也即旁路活化比較常見，其中最常見的是 MET 擴(kuò)增，占到 15%，另外還有其他基因的擴(kuò)增，突變，融合等。一線應(yīng)用時(shí)組織學(xué)轉(zhuǎn)化表型改變的發(fā)生率也比較高，可以見到小細(xì)胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化，鱗癌轉(zhuǎn)化，肉瘤轉(zhuǎn)化等情況。

三代EGFR TKI代表藥奧希替尼二線治療 (A)和一線治療(B)晚期EGFR突變NSCLC的繼發(fā)性耐藥機(jī)制

而三代藥二線應(yīng)用的耐藥10%～26%出現(xiàn)了C797S等EGFR三次突變，比例高于一線應(yīng)用。旁路化和表型轉(zhuǎn)化的比例也不盡相同。另外二線應(yīng)用時(shí)，部分患者T790M突變依舊保留，而43%的患者出現(xiàn)了T790M丟失，T790M丟失可能更容易出現(xiàn)旁路活化的耐藥機(jī)制。

另外還有研究發(fā)現(xiàn)，19 外顯子缺失和L858R突變這兩種EGFR突變亞型的耐藥機(jī)制也不太一樣，19外顯子缺失的患者更容易出現(xiàn)T790M丟失，而L858R突變患者更易于出現(xiàn) C797S 三次突變。所以耐藥機(jī)制和使用藥物的順序、突變亞型等等都有關(guān)。

應(yīng)對策略：

雖然EGFR四代藥的出現(xiàn)帶給無數(shù)患者新的曙光，但是目前為止，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)任何一款新的靶向藥針對三代耐藥患者，從臨床研究到藥物的正式獲批還需要漫長的等待。那么已經(jīng)出現(xiàn)三代耐藥的患者首先可根據(jù)疾病進(jìn)展的狀態(tài)，進(jìn)行針對性的處理。

如果患者病灶緩慢增大，沒有癥狀的惡化，可以繼續(xù)使用三代 TKI，暫時(shí)不更換治療手段，但是要嚴(yán)密監(jiān)測，一旦突然出現(xiàn)快速進(jìn)展可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)；

對于原病灶變化不大，出現(xiàn)了其他部位的寡轉(zhuǎn)移，而且沒有癥狀惡化的患者，可以繼續(xù)三代藥的治療，加上局部病灶治療；

對于出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，或者原病灶快速增大，癥狀惡化的患者要及時(shí)更改治療策略，換用新的治療手段。

根據(jù)耐藥機(jī)制制定策略是根本的治療方式。首先患者進(jìn)展時(shí)要盡量進(jìn)行二次活檢，這有助于進(jìn)行基因檢測明確耐藥機(jī)制，如果無法獲取組織時(shí)也可以用血檢來替代，但是準(zhǔn)確性會略差一些。

耐藥后發(fā)現(xiàn)C797S突變最為常見，C797S 突變分為三種類型：C797S 突變型、T790M/C797S 順式突變（cis-）、T79OM/C7975 反式突變（trans-）。因此，針對不同的突變類型，應(yīng)對策略會有所不同。

C797S：對于 C797S 還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療指南來管理，真正完全克服 C797S 必須是可以克服這種突變的靶向藥物。而克服 C797S 突變的最新四代 EGFR-TKIs 國內(nèi)外正在火熱研發(fā)中。在2022 AACR報(bào)道了 BLU-945 臨床早期數(shù)據(jù)，對EGFR L858R,L858R/T790M,Del19/T790M,L858R/C797S, L858R/T790M/C797S, Del/T790M/C797S 高度敏感，而聯(lián)合奧希替尼或BLU-701可以增強(qiáng)對Del19和Del19/C797S突變的效力。

順式 C797S/T790M：治療方法目前仍在研究當(dāng)中，但一項(xiàng)小樣本的單臂研究發(fā)現(xiàn)，5 例接受布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的患中，ORR（客觀緩解率）為 60%（3/5），DCR（疾病控制率）達(dá)到 100%，中位PFS（無進(jìn)展生存期）達(dá)到 14 個(gè)月。

反式 C797S/T790M：治療方法上采用一代聯(lián)合三代藥治療。真實(shí)案例介紹：上海胸科醫(yī)院的陸舜教授在JTO雜志上發(fā)表了反式突變治療國內(nèi)個(gè)案，一42歲女性肺腺癌19Del患者在多線耐藥后（厄洛替尼、化療），T790M陽性用奧希替尼治療。3年后耐藥出現(xiàn)C797S及T790M共突變，反式結(jié)構(gòu)，用一代與三代聯(lián)合治療，同時(shí)聯(lián)合貝伐單抗，維持了8個(gè)月。

出現(xiàn)耐藥后還可能繼發(fā)EGFR靶點(diǎn)上的點(diǎn)突變。除了C797S是常見的點(diǎn)突變外（解決方案以上提過），還會出現(xiàn)EGFR L718V、G724S等位點(diǎn)突變，這些患者其實(shí)還可以用一二代EGFR-TKI克服耐藥。既往也有不少案例報(bào)道。 

如果是繼發(fā)MET擴(kuò)增，可應(yīng)用EGFR抑制劑+MET抑制劑，TATTON 研究中，耐藥后患者使用奧希替尼+賽沃替尼的 ORR 達(dá)到 30%。此外，出現(xiàn)BRAF突變或擴(kuò)增，可以加用抗BRAF藥物達(dá)拉非尼。出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化則應(yīng)按照SCLC治療，鉑類為基礎(chǔ)的化療如EP方案或者紫杉醇都取得了比較好的反應(yīng)率。如果是出現(xiàn)其他旁路激活，可以嘗試用相應(yīng)的聯(lián)合治療方案，有部分的文獻(xiàn)報(bào)道，都有一定的療效。

但是耐藥患者中有30%～50%耐藥機(jī)制不明，或者出現(xiàn)FGFR融合、PI3K突變等沒有相應(yīng)靶向藥物的靶點(diǎn)，或許可以嘗試近幾年的一些新靶點(diǎn)藥物、免疫治療等其他方案。

新靶點(diǎn)藥

1. Amivantamab單藥（EGFR-MET）

CHRYSALIS 研究，關(guān)于Amivantamab單藥(JNJ6372單藥)聯(lián)合拉澤替尼治療經(jīng)奧希替尼耐藥的 EGFR 突變 NSCLC患者，在中位隨訪 11.1 個(gè)月后， AMI+LAZ組：ORR：36%， DCR：64%，mPFS（中位無進(jìn)展生存期）：4.9 個(gè)月。而在CHRYSALIS-2 研究中，由Amivantamab和拉澤替尼聯(lián)合治療奧希替尼和含鉑化療治療后EGFR突變NSCLC的患者，中位隨訪時(shí)間為4.6個(gè)月時(shí)，29名療效可評估患者的ORR為 41%（95% CI: 24-61），CBR（臨床獲益率）為69%（95% CI: 49-61）；47名經(jīng)過重度治療的患者的ORR為21%（95% CI: 11-36），CBR為 51%（95%CI，36-66）。是目前奧希替尼耐藥后有效率最高的方案。

2. U3-1402（HER3）

2020 WCLC報(bào)告了一項(xiàng)I期臨床研究（NCT03260491），評估晚期EGFR突變NSCLC患者在EGFR-TKIs奧希替尼治療和鉑類化療失敗后使用HER3抑制劑U3-1402（patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg）治療的安全性和有效性。中位治療時(shí)間為3.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月,55%的患者仍然在繼續(xù)治療。2021 年 12 月，F(xiàn)DA 授予 patritumab deruxtecan（代號：U3-1402）突破性治療稱號，用于治療第三代EGFR-TKI和鉑類藥物現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌。

3. ADC（抗體偶聯(lián)物）—Dato-DXd（TROP2、HER2、B7 H3）

靶向TROP2的ADC—Dato-DXd是靶向TROP2、HER2和B7 H3的抗體-藥物偶聯(lián)物，在 Dato-DXd 治療晚期NSCLC患者的1期 TROPION-PanTumor01 研究NSCLC隊(duì)列已經(jīng)入組完成，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dato-DXd展現(xiàn)了非?？捎^的抗腫瘤活性，三個(gè)劑量組（4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg）的ORR在21-25%之間。

免疫治療

其實(shí)單純的免疫治療對EGFR突變患者療效并不好，《Science Immunology》雜志于去年發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變陽性肺腺癌的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）很低，正是腫瘤的這一特征導(dǎo)致了免疫治療療效差。

腫瘤中的癌細(xì)胞并不都是一樣的，即使在同一個(gè)部位的腫瘤中，也存在著非常多不同類型的癌細(xì)胞，腫瘤的這個(gè)特性就叫做“腫瘤異質(zhì)性”。

TMB即是指腫瘤攜帶的DNA突變種類數(shù)量，突變越多，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白也就越多，也就更可能激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別。即使是不同類型的腫瘤細(xì)胞之間也存在著競爭，那些非常有優(yōu)勢的腫瘤細(xì)胞會侵吞其它缺乏優(yōu)勢的腫瘤細(xì)胞的生存空間。像EGFR、ALK這類突變，就屬于非常有優(yōu)勢的突變，最后導(dǎo)致整個(gè)腫瘤幾乎只剩下一種突變類型的癌細(xì)胞了。

正是優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞的存在導(dǎo)致了DNA突變類型少，TMB也就低了。然而，由于TMB降低，機(jī)體對腫瘤的威脅產(chǎn)生錯(cuò)誤預(yù)估，不僅不會命令免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤組織，反而會產(chǎn)生一種輔助性T細(xì)胞。這些T細(xì)胞非但不能殺傷腫瘤細(xì)胞，還會進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫。

而在靶向聯(lián)合免疫方案上，盡管只是I/II期臨床研究，大部分靶向聯(lián)合免疫方案都以失敗告終。

吉非替尼（Keynote-021研究）、奧希替尼（TATTON研究）、克唑替尼（Checkmate-370研究）、勞拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）聯(lián)合免疫治療都以嚴(yán)重副作用宣告結(jié)束，唯獨(dú)厄洛替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）或納武利尤單抗（O藥）的研究取得了較好的治療效果，且副作用可耐受。

此外，歐洲肺癌大會報(bào)道了一項(xiàng)阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類治療EGFR靶向治療失敗的EGFR 突變轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的單臂 II 期研究。

PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% vs. 16.7%；p = 0.003）。與歷史對照組 (貝伐/培美/鉑類) (n = 53) 相比，試驗(yàn)性治療 (阿替利珠/貝伐/貝伐/鉑類) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 vs. 5.9 個(gè)月；p = 0.007） 方面顯示出顯著的獲益，而在ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 個(gè)月；p = 0.134）方面無明顯差別。40.0% (8/20) 患者發(fā)生≥ 3 級不良事件，尤其是 2 例靜脈血栓栓塞、1 例腦積水和 1 例腎膿腫。

這表示雖然阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類這個(gè)豪華方案似乎對EGFR靶向治療失敗的患者有效，但嚴(yán)重的不良事件較多。

而另一項(xiàng)信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合安羅替尼（多靶點(diǎn)抗血管生成藥物）后線治療罕見EGFR突變NSCLC的單臂II期研究。在入組患者中，12 例攜帶 EGFR Ex20ins，其余 9 例攜帶其他罕見EGFR突變，例如 L861Q、G719A 和 G709T。攜帶罕見 EGFR 突變的患者mPFS為6.7個(gè)月（95% CI，2.4, 11.0），6個(gè)月PFS率為52.4%。在可評估療效的19例患者中，ORR為 36.8% (7/19)， DCR為 84.2% (16/19)。

且該研究最常見的 3 級或以上治療相關(guān)不良事件為高血壓 (4.8%,1/21)、免疫相關(guān)性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足綜合征 (9.5%,2/21)?？梢钥闯?，信迪利單抗和安羅替尼的使用并未導(dǎo)致安全問題的增加。

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的療效似乎高于以往報(bào)道的各自單藥的療效，或許能為耐藥后出現(xiàn)罕見EGFR突變患者帶來獲益。

小細(xì)胞轉(zhuǎn)化約占 EGFR TKI 全部耐藥機(jī)制的 3%～14%。2018年8月，哈佛大學(xué)的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奧希替尼耐藥后的患者，發(fā)現(xiàn)6名患者發(fā)生了小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。這類患者T790M突變都是消失的（提示T790M與小細(xì)胞相互獨(dú)立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小細(xì)胞常發(fā)的基因突變。

在2021 CSCO SCLC診療指南上給出了關(guān)于系統(tǒng)緩慢進(jìn)展轉(zhuǎn)化性 SCLC 的診療給予 III 級推薦：根據(jù)疾病進(jìn)展情況分層治療，對于系統(tǒng)快速進(jìn)展的患者采取標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案；局部緩慢進(jìn)展的患者，采取標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案或繼續(xù)原來的EGFR-TKI+局部治療；系統(tǒng)緩慢進(jìn)展的患者，在化療的基礎(chǔ)上，可參考原來的治療方案。

另外，除了以上四種基礎(chǔ)策略之外，民間還有多個(gè)靶向藥之間的切換使用方法，通過對不同耐藥機(jī)制細(xì)胞群的輪替殺傷，達(dá)到壓制腫瘤進(jìn)展的作用。然而，這種方案尚未得到臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持，故不做推薦。

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