原創(chuàng) 陳燕銘教授課題組 idiabetes 2022-06-18 17:48 發(fā)表于北京

據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》最新數(shù)據(jù)顯示，我國超過一半的成年人超重或肥胖。眾所周知，肥胖會帶來一系列健康問題，例如高血壓、糖尿病和高脂血癥等，肥胖患者發(fā)生糖尿病的風險是非肥胖患者的6倍以上。但是，某些肥胖患者似乎比較幸運，他們只是體重較重，血糖、血脂、血壓等代謝指標正常，這種人群被專家們簡稱為“福友”；但也有部分患者很快進展至肥胖合并2型糖尿病（T2DM），即通常所說的“糖友”。針對這個現(xiàn)象，中山大學附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學科陳燕銘教授團隊經(jīng)過多年的研究，取得了重大發(fā)現(xiàn)，下面我們來一一揭示。　

Q

A

問題一：體重增長怎么演變成糖尿病的呢？

根據(jù)近期陳燕銘教授團隊聯(lián)合臨床免疫學中心魯巖副研究員在國際免疫學領(lǐng)域高水平雜志Cellular & Molecular Immunology（IF：11.53）發(fā)表的原創(chuàng)研究（論文題目：Bacteroides ovatus-mediated CD27? MAIT cell activation is associated with obesity-related T2D progression），單純性肥胖進展為糖尿病的重要幕后推手為腸道菌群，他們還揭示了加速胰島β細胞損傷的新機制。論文共同第一作者為內(nèi)分泌科李月、楊奕、王瑨博士后及臨床免疫學中心蔡培宏，中山大學眼科中心魏來教授為共同通訊作者。

問題二：肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的原因是什么？

陳燕銘教授解釋道，肥胖引起的胰島素抵抗是糖尿病患病率持續(xù)攀升的重要危險因素，慢性低度炎癥在肥胖及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究顯示，腸道菌群與代謝病存在互為因果關(guān)系，肥胖癥患者的腸道通透性顯著增加，某些“有害”細菌可穿過腸道上皮移位，引發(fā)機體低度炎癥反應，導致胰島β細胞功能破壞、血糖異常。而通過補充“益生菌”，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，影響機體代謝，也成為時下熱門的瘦身方式之一。然而，腸道菌群種類繁多，我們對其了解十分有限，到底哪些菌群對代謝“有益”，哪些對代謝“有害”，如何更有針對性的通過干預特定腸道菌群驅(qū)動減重，從而改善機體代謝是目前關(guān)注的熱點。

問題三：幕后推手是怎么揪出來的？

陳燕銘教授帶領(lǐng)減重聯(lián)合團隊建立了年齡、性別和體重指數(shù)（BMI）相匹配的肥胖患者臨床研究隊列，其中包括31例單純性肥胖患者（ObH組）和33例肥胖合并T2DM患者（ObT2D組）；另外入組24例體重正常的志愿者（HC組）作為對照。研究團隊首先通過宏基因組測序技術(shù)比較這三組人群血液樣本，發(fā)現(xiàn)擬桿菌門豐度在“肥胖合并糖尿病組”的外周血中顯著增多，進一步細分菌種，發(fā)現(xiàn)卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）豐度最高。目前已知卵形擬桿菌為一種腸道共生菌，而肥胖人群血液中的緊密連接蛋白ZO-1相較體重正常者也顯著升高，提示肥胖患者可能存在不同程度的腸道屏障損傷，導致“腸漏”引起的腸菌移位，而卵形擬桿菌是參與T2DM發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵腸道移位菌。

為進一步解析卵形擬桿菌參與T2DM發(fā)病的機制，團隊鎖定了一種與腸道菌群密切相關(guān)的固有類T細胞——黏膜相關(guān)恒定T（MAIT）細胞。MAIT細胞在人體中分布廣泛、含量豐富，能夠特異性識別微生物來源B族維生素代謝產(chǎn)物，且能感知多種炎性信號，在多種疾病中發(fā)揮重要作用。流式細胞分析表明，伴隨肥胖進展為T2DM，MAIT細胞數(shù)量逐漸下降，而炎性因子白細胞介素17（IL-17）分泌水平逐漸升高。團隊進一步解析MAIT細胞中潛在致病性功能亞群，發(fā)現(xiàn)CD27陰性MAIT亞群在肥胖合并T2DM組顯著上升，其數(shù)量與胰島β細胞功能損傷程度呈負相關(guān)，提示該亞群可能參與T2DM的發(fā)生發(fā)展。

接下來，為驗證MAIT細胞在ObT2D患者中的異常變化是否與卵形擬桿菌有關(guān)，團隊又用該細菌培養(yǎng)物體外刺激外周血MAIT細胞，發(fā)現(xiàn)該細菌的確可以引起CD27陰性MAIT細胞亞群含量增多，同時能夠刺激MAIT細胞產(chǎn)生IL-17，并且卵形擬桿菌對MAIT細胞的激活是通過TCR依賴途徑實現(xiàn)的。

綜上所述，本研究通過比較三組參與者的血液樣本發(fā)現(xiàn)：一種腸道來源的卵形擬桿菌，在“肥胖合并T2DM組”的患者血液中高表達，該菌可刺激MAIT細胞異?；罨?，通過分泌IL-17，引發(fā)機體低度炎癥反應，導致β細胞破壞和胰島素抵抗，繼而誘發(fā)T2DM。

此前，MAIT細胞已在小鼠模型上被證實與肥胖引起的T2DM有關(guān)，本研究利用臨床樣本，首次將兩種現(xiàn)象結(jié)合，從“腸道-免疫-代謝”軸的角度解析單純性肥胖進展為肥胖合并T2DM的發(fā)病機制，為早期預防糖尿病的發(fā)生發(fā)展提供新思路、新策略。

問題四：為什么不是所有肥胖患者都會得糖尿??？

陳燕銘教授總結(jié)道：“我們的研究工作部分解釋了為什么有的福友會變成糖友，而有的卻不會。特定的腸道菌群和免疫細胞功能狀態(tài)為肥胖合并T2DM的進展提供了外部條件，提示我們需要精準防控、科學管理體重?！?/p>