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導(dǎo)讀：近日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Valerie A.
Schmidt課題組報(bào)道了一種銅催化非共軛亞胺和烯烴的光環(huán)加成反應(yīng)，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物。通過(guò)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)以及理論計(jì)算研究表明，反應(yīng)涉及通過(guò)金屬-配體電荷轉(zhuǎn)移（MLCT）途徑選擇性活化烯烴，從而實(shí)現(xiàn)亞胺和烯烴的2+2光環(huán)加成反應(yīng)。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6）。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
含氮雜環(huán)化合物是小分子藥物中普遍存在的結(jié)構(gòu)單元。目前，已有大量合成三元、五元和六元氮雜環(huán)化合物策略的報(bào)道，但對(duì)于四元氮雜環(huán)化合物的合成卻較少有文獻(xiàn)報(bào)道。兩個(gè)π-底物之間的2+2光環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建四元環(huán)化合物的典型方法。雖然此類反應(yīng)常受到限制，但Paternò-Büchi反應(yīng)可用于氧雜環(huán)丁烷的構(gòu)建。若使用亞胺代替醛或酮的Aza-Paternò-Büchi類似物，通常不會(huì)形成類似的氮雜環(huán)丁烷。Maruoka課題組報(bào)道了一種罕見(jiàn)的分子間2+2光環(huán)加成反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了氮雜環(huán)丁烷分子的合成，該反應(yīng)涉及使用萘醛衍生的N-磺酰基醛亞胺和苯乙烯或苯并呋喃作為底物（Fig. 1a）。然而，此類反應(yīng)僅限于一些特定的底物。最近，Schindler課題組開(kāi)發(fā)了一種fac-Ir(dFppy)3和藍(lán)光輻射的光催化體系，從而實(shí)現(xiàn)了環(huán)狀乙醛酸亞胺與多種烯烴的偶聯(lián)（Fig. 1b）。此外，Sivaguru課題組開(kāi)發(fā)了一種對(duì)映選擇性分子內(nèi)的2+2光環(huán)加成反應(yīng)（Fig. 1c）。Schindler課題組也開(kāi)發(fā)了一種用于合成稠合氮雜環(huán)丁烷的策略，涉及使用 [Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)](PF6)作為選擇性活化乙烯基芳烴的光敏劑（Fig. 1d）。然而，對(duì)于通過(guò)催化劑控制2+2亞胺-烯烴光環(huán)加成反應(yīng)（IOPC）構(gòu)建氮雜環(huán)丁烷分子的一般策略，仍然有限。在此，加州大學(xué)圣地亞哥分校Valerie A. Schmidt課題組報(bào)道了一種銅催化非共軛亞胺和烯烴的光環(huán)加成反應(yīng)，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物（Fig. 1e）。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
首先，作者以N-丁基-2-甲基丙-1-亞胺1與降冰片烯作為模型底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，使用TpCu（hydrotris(pyrazolyl)borate copper(I)）為催化劑，在可見(jiàn)光輻射下，于乙醚溶劑中反應(yīng)，從而獲得79%收率的氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物1A。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)亞胺底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 2）。首先，N-烯丙基胺與異丁醛、3-甲硫基丙醛或甜瓜醛縮合得到的醛亞胺，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2-4，收率為62-92%。帶有環(huán)丙基的亞胺，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5-6，收率為94-95%，且未發(fā)現(xiàn)環(huán)丙基的開(kāi)環(huán)。雖然衍生自苯乙酮、苯甲醛或苯胺的亞胺未能進(jìn)行反應(yīng)，但N-苯乙胺異丁醛亞胺可生成中等收率的目標(biāo)產(chǎn)物7，從而表明芳烴在不與亞胺C=N雙鍵共軛時(shí)是可耐受的。對(duì)于一些含有雜環(huán)（8-10）、γ-內(nèi)酰胺（11）以及非環(huán)狀3°胺（12）取代的亞胺底物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)。衍生自酮的亞胺底物，也能夠有效的反應(yīng)。含有Lewis堿的3°胺（13）、縮醛（14）或醚（15）官能團(tuán)的亞胺底物，均與體系兼容。同時(shí)，對(duì)于含有不同環(huán)烷基取代的亞胺底物，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-19，收率為58-95%。值得注意的是，N-烯丙基氮雜環(huán)丁烷13使用Pd(PPh3)4和2-巰基苯甲酸可進(jìn)行去烯丙基化反應(yīng)，獲得82%的收率的2°氮雜環(huán)丁烷。O-甲基肟衍生的氮雜環(huán)丁烷19在乙酸水溶液中使用活化的鋅粉進(jìn)行簡(jiǎn)單的還原性N-O鍵斷裂，可獲得93%收率的未取代氮雜環(huán)丁烷化合物。
其次，作者對(duì)烯烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展。含有乙?；⒁蚁┗?、氰基和-OTBS取代的降冰片烯衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-24，收率為47-95%。值得注意的是，通過(guò)X-射線衍射表明，23以HI鹽的形式存在。當(dāng)使用馬來(lái)酸酐衍生物作為底物時(shí)，同樣可與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-28，收率為49-98%。 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了相關(guān)的研究（Fig. 3）。首先，作者合成了三種TpCu的烯烴加合物TpCu-NB、TpCu-MA和TpCu-MI（Fig. 3a）。同時(shí)，作者還對(duì)TpCu-NB和TpCu-MA進(jìn)行了相應(yīng)的結(jié)構(gòu)分析（Fig. 3b）。其次，通過(guò)對(duì)反應(yīng)組分的電子吸收光譜和所用反應(yīng)容器的透射光譜研究表明，在280-300
nm之間的激發(fā)下可形成氮雜環(huán)丁烷衍生物（Fig. 3c）。
 （圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
基于上述的實(shí)驗(yàn)以及相關(guān)的DFT計(jì)算，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理，其中陽(yáng)離子Cu(I)-乙烯化合物是2+2光環(huán)加成反應(yīng)的關(guān)鍵（Fig. 4）。
（圖片來(lái)源：Nat. Commun.）
總結(jié)：加州大學(xué)圣地亞哥分校Valerie A. Schmidt課題組報(bào)道了一種脂肪族亞胺和烯烴分子間的2+2光環(huán)加成反應(yīng)，從而合成了一系列多取代的氮雜環(huán)丁烷衍生物。其中，使用TpCu作為預(yù)催化劑可用于烯烴底物的配位以及對(duì)280-300 nm的光進(jìn)行選擇性吸收。機(jī)理研究表明，Cu(d)到烯烴(π*)的MLCT過(guò)程，可促進(jìn)氮雜環(huán)丁烷的形成。
Intermolecular
2+2 imine-olefin photocycloadditions enabled by Cu(I)-alkene MLCT
Daniel
M. Flores, Michael L. Neville & Valerie A. SchmidtNat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-30393-6
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