逆轉(zhuǎn)大腦衰老！Nature：年輕大腦中的神奇蛋白，可提高記憶力，讓衰老大腦「重返青春」

金蘋果6 2022-06-20 發(fā)布于北京

展開全文

導(dǎo)讀

大腦老化是癡呆和神經(jīng)退行性疾病的根源，給家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。前期對模式生物的系統(tǒng)性研究表明適當(dāng)?shù)耐饨绺深A(yù)能夠逆轉(zhuǎn)包括大腦在內(nèi)的多種組織的生物學(xué)衰退。例如，年輕血漿的輸注可使老年大腦恢復(fù)活力并恢復(fù)記憶功能。然而，大腦受到了腦屏障的保護(hù)，這在一定程度上可能會(huì)限制這些干預(yù)措施的獲取，進(jìn)而阻礙它們的功能效應(yīng)。

腦脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）與腦細(xì)胞密切相關(guān)，它攜帶信號，指導(dǎo)發(fā)育過程中神經(jīng)元祖細(xì)胞的增殖和特異性。然而，腦脊液蛋白組成會(huì)隨著人類年齡的增長而變化，表現(xiàn)為炎癥蛋白的增加和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等生長因子的減少。不過，腦脊液中的這些變化是否與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降有關(guān)尚不清楚。

2022 年 5 月 11 日，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)與神經(jīng)科學(xué)系的科研團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊 Nature 發(fā)表了題為 Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17 的研究性文章，他們發(fā)現(xiàn)將年輕的腦脊液直接注入衰老的大腦可以明顯改善記憶功能，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞對這種恢復(fù)最敏感，他們還進(jìn)一步確定了 Fgf17 是在衰老的大腦中恢復(fù)少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

圖片來源：Nature

主要研究內(nèi)容

幼齡小鼠腦脊液對少突膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控

首先，該團(tuán)隊(duì)試圖測試向老年小鼠注入年輕的腦脊液是否能改善海馬與衰老相關(guān)的損傷，如學(xué)習(xí)和記憶。他們對 20 個(gè)月大的老鼠進(jìn)行了足部電擊，然后小鼠被隨機(jī)分為兩組，分別注入人工腦脊液（aCSF）或幼鼠腦脊液（YM-CSF），在 3 周后進(jìn)行記憶測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射 YM-CSF 的小鼠對恐懼記憶保存得更好。

由于海馬在與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退中起著核心作用，并且與腦脊液非常接近，因此他們通過轉(zhuǎn)錄組測序來評估注入年輕腦脊液后對海馬轉(zhuǎn)錄組的影響?；虿町惐磉_(dá)分析共發(fā)現(xiàn) 271 個(gè)差異表達(dá)基因，值得注意的是，少突膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因高度上調(diào)，這表明這種細(xì)胞類型是腦脊液的主要細(xì)胞底物，具體來說，年輕的腦脊液促進(jìn)了驅(qū)動(dòng)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化、主要髓鞘蛋白成分的轉(zhuǎn)錄因子的上調(diào)。

圖片來源：Nature

血清反應(yīng)因子介導(dǎo)年輕腦脊液對少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的影響

光遺傳學(xué)工具或?qū)W習(xí)任務(wù)誘導(dǎo)的神經(jīng)元活性被證明可以促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPCs）的增殖和分化，并調(diào)節(jié)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓磷脂可塑性。

為了更深入地了解年輕的腦脊液在 OPCs 中誘導(dǎo)中的作用，他們對用年輕人腦脊液（YH-CSF）處理后的 OPCs 進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)的分析。發(fā)現(xiàn)血清反應(yīng)因子（Serum Response Factor, SRF）顯著上調(diào)，SRF 可以通過調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架等來誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖和分化。此外，他們還注意到 Wnt 信號負(fù)調(diào)控因子、促凋亡因子 Bcl7b 和 DNA 修復(fù)蛋白 Rpa3 的顯著下調(diào)。

接下來，為了檢測測試 CSF 誘導(dǎo)的血清反應(yīng)因子表達(dá)是否調(diào)控 OPCs 肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架，他們將 OPCs 暴露于 YH-CSF 中，同時(shí)加入 Siractin（一種用于標(biāo)記肌動(dòng)蛋白絲進(jìn)行實(shí)時(shí)成像的熒光探針）并使用肌動(dòng)蛋白絲染料進(jìn)行固定和染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在固定細(xì)胞中，OPCs 暴露于 YH-CSF 6 小時(shí)后，每個(gè)細(xì)胞的標(biāo)記染料表達(dá)量是對照組的兩倍。

圖片來源：Nature

鑒于前期的研究表明肌細(xì)胞中特異性的 SRF 信號缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠和蠕蟲骨骼肌中加速衰老的表型，因此他們提出疑問：在衰老的大腦中，SRF 信號是否可能在 OPCs 中被下調(diào)？

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SRF 陽性的 OPCs 會(huì)隨年齡增長顯著降低，同時(shí)，隨著衰老，OPCs 中最主要的下調(diào)通路與少突膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物、膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)控、細(xì)胞呼吸和代謝以及蛋白質(zhì)折疊有關(guān)；相反，免疫相關(guān)通路和小膠質(zhì)細(xì)胞特異性基因則會(huì)隨著年齡的增長而上調(diào)。總之，上述這些實(shí)驗(yàn)表明，SRF 在 OPCs 中的信號隨著衰老而下調(diào)，并在體內(nèi)注射年輕腦脊液后被誘導(dǎo)恢復(fù)。

圖片來源：Nature

Fgf17 模擬年輕腦脊液對 OPCs 和記憶的影響

腦脊液中有數(shù)百種蛋白質(zhì)可以誘發(fā)信號，血清反應(yīng)因子的幾個(gè)靶基因也是已知的 SRF 本身的上游誘導(dǎo)劑。其中，成纖維細(xì)胞生長因子 8（Fgf8）和 Fgf17 呈現(xiàn)了最強(qiáng)的劑量依賴性反應(yīng)。他們隨后將 Fgf17 作為深入研究的重點(diǎn)，因?yàn)樗且环N大腦富集蛋白，其在人和小鼠神經(jīng)元中的水平會(huì)隨著年齡的增長而下降。

圖片來源：Nature

初步的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)gf17 可顯著誘導(dǎo) OPCs 的增殖。

為了測定它們的體內(nèi)活性，他們將重組 Fgf8 和 Fgf17 注入老齡小鼠，類似于腦脊液的給藥方式。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Fgf17 的確可以誘導(dǎo)衰老海馬中 OPCs 的增殖，而 Fgf8 則沒有這種效應(yīng)。接下來，他們進(jìn)一步測試了 Fgf17 灌注對認(rèn)知的影響，發(fā)現(xiàn)它的確改善了小鼠的長期記憶表現(xiàn)。

這些實(shí)驗(yàn)證明，Fgf17 足以模擬年輕的腦脊液對海馬中 OPCs 增殖和老年小鼠記憶鞏固的影響，將 Fgf17 和認(rèn)知功能聯(lián)系在一起。

圖片來源：Nature

研究總結(jié)

綜上所述，在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)年輕的腦脊液輸注足以改善老年小鼠的記憶功能。在分子層面，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠神經(jīng)元和人腦脊液中，F(xiàn)gf17 的水平隨年齡的增長而下降，而 Fgf17 在體內(nèi)外均可促進(jìn) OPCs 的增殖和提高老齡小鼠的認(rèn)知能力，這表明它是年輕腦脊液恢復(fù)活力的主要成分。

圖片來源：Nature

總之，該結(jié)果表明，通過年輕腦脊液中存在的因子靶向海馬髓鞘化可能是一種預(yù)防或拯救與衰老和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知衰退的治療策略。

延伸閱讀

為了返老還童，不同領(lǐng)域的科學(xué)家們一直都在進(jìn)行著不懈的探索，這些研究結(jié)果也同樣為我們帶來了新的希望。

2022 年 4 月 8 日，英國劍橋大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在 eLife 雜志發(fā)表了題為 Multi-omic rejuvenation of humancells by maturation phase transient reprogramming 的研究論文。在前人的基礎(chǔ)上，他們開發(fā)了一種重編程技術(shù)，可以使皮膚細(xì)胞恢復(fù)年輕活力, 他們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這一策略可使衰老的皮膚細(xì)胞狀態(tài)倒退大約 30 年！毫無疑問，這一技術(shù)將對再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

圖片來源：eLife

另外，在給衰老小鼠注入年輕小鼠的血液時(shí)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞和組織都「年輕化」了。來自美國加州大學(xué)伯克利分校的研究人員更是對其中發(fā)揮作用的成分進(jìn)行了細(xì)致研究。

他們在 Aging 雜志上發(fā)表的題為 Rejuvenation of three germ layers tissues by exchanging old blood plasma with saline-albumin 的研究論文表明，用生理鹽水和白蛋白的混合物替換一半的血漿可以實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)衰老的目的，并可使衰老小鼠的肌肉、大腦和肝臟組織恢復(fù)活力。

圖片來源：Aging

當(dāng)然，在返老還童方面，腸道菌群可能會(huì)遲到，但永遠(yuǎn)不會(huì)缺席！雖然說將年輕人的「粑粑」移植給老年人，聽起來讓人不適，但這一操作卻的確能夠在一定程度上實(shí)現(xiàn)返老還童。這篇在 Nature Aging 雜志發(fā)表的文章表明，將年輕小鼠的腸道菌群移植給老年小鼠，能夠明顯抵消小鼠大腦中與衰老相關(guān)的特定改變，進(jìn)而表明了糞便移植對衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退的潛在治療潛力。

圖片來源：Nature Aging

本站是提供個(gè)人知識管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來自：金蘋果6 > 《頭》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)