子宮內(nèi)生死之戰(zhàn)，Nature：母體為保衛(wèi)胎兒抵御細(xì)胞感染有多努力？

醫(yī)學(xué)abeycd 2022-06-19 發(fā)布于湖北

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摘要：母親從懷胎十月到分娩哺乳付出了極致的心血。科學(xué)家們?cè)诙嗄昵熬桶l(fā)現(xiàn)，新生嬰兒依靠從母親那里獲得的的免疫成分來(lái)抵御病原體的猛烈攻擊。最終，嬰兒隨著生長(zhǎng)發(fā)育構(gòu)建自己的免疫系統(tǒng)，并通過(guò)對(duì)抗病毒和細(xì)菌存活下來(lái)，免疫力也通過(guò)接種兒童疫苗得到增強(qiáng)。母體為保護(hù)嬰兒安全付出了諸多努力，這其中最重要的便是超級(jí)抗體。

2022年6月8日發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)意義深遠(yuǎn)的研究“Pregnancy enables antibody protection against intracellular infection”（圖1）為此提供了合理的解釋。此項(xiàng)研究探索了母親為嬰兒提供的免疫力是如何發(fā)揮作用的。研究人員通過(guò)模仿孕婦體內(nèi)產(chǎn)生的增強(qiáng)抗體，或可創(chuàng)造出治療疾病的新藥以及預(yù)防疾病的加強(qiáng)疫苗。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究發(fā)現(xiàn)：

★適應(yīng)性免疫成分被認(rèn)為在抗菌宿主防御中發(fā)揮非重疊作用：抗體靶向細(xì)胞外環(huán)境中的病原體，T細(xì)胞消除細(xì)胞內(nèi)的感染。依賴(lài)抗體從母親到嬰兒的垂直轉(zhuǎn)移免疫可以解釋新生兒對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的易感性。

★妊娠誘導(dǎo)的抗體修飾能夠保護(hù)胎兒免受原型細(xì)胞內(nèi)病原體李斯特菌的侵害。

★盡管母體B細(xì)胞對(duì)于產(chǎn)生介導(dǎo)垂直轉(zhuǎn)移保護(hù)的IgG（Immunoglobulin G）是必不可少的，但它們對(duì)于獲得保護(hù)功能的抗體是可有可無(wú)的，這需要唾液酸乙酰酯酶來(lái)使IgG可變區(qū)N連接聚糖上的末端唾液酸殘基去乙?；Ｈヒ阴；膯魏思?xì)胞增生李斯特菌特異性IgG通過(guò)唾液酸受體CD22保護(hù)新生兒，它抑制了B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10，從而導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的保護(hù)。將母胎視為一個(gè)聯(lián)合免疫單元，揭示了抗體對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的保護(hù)作用，以及在懷孕和生命早期增強(qiáng)宿主防御的微調(diào)適應(yīng)性。

兒童醫(yī)院傳染病科Sing Sing Way醫(yī)學(xué)博士表示：“多年來(lái)，科學(xué)家們認(rèn)為抗體無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)?！把芯拷Y(jié)果表明，懷孕會(huì)改變附著在抗體上的某些糖的結(jié)構(gòu)，這使它們能夠保護(hù)嬰兒免受更廣泛的病原體的感染?！毙律鷥嚎?/span>醫(yī)學(xué)博士約翰埃里克森說(shuō)：“母嬰是如此特別，這是唯有母親和她的孩子之間的親密聯(lián)系。這種特殊的聯(lián)系從嬰兒在子宮內(nèi)就開(kāi)始，并在出生后繼續(xù)存在。我很開(kāi)心在我們的新生兒護(hù)理中心看到母親和嬰兒之間的親密關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)創(chuàng)專(zhuān)門(mén)針對(duì)孕婦和新生兒感染的新療法鋪平了道路。我相信這些發(fā)現(xiàn)也將對(duì)其他領(lǐng)域的基于抗體的療法產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/span>

母體如何制造超級(jí)抗體

這項(xiàng)新研究確定了懷孕期間哪些特定的糖發(fā)生了變化，以及變化發(fā)生的方式和時(shí)間。在懷孕期間，唾液酸的“乙酰化”形式轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭ヒ阴；毙问?。這種非常微妙的分子變化允許IgG—人體最常見(jiàn)的抗體類(lèi)型，通過(guò)對(duì)脫乙酰糖有特異性反應(yīng)的受體刺激免疫力來(lái)發(fā)揮更大的保護(hù)作用?！斑@種變化是允許母體抗體保護(hù)嬰兒免受細(xì)胞內(nèi)感染的開(kāi)關(guān)，”Way說(shuō)。

加速抗體生產(chǎn)，探索疾病新型療法

通過(guò)使用先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)研究小組確定了未生育小鼠與懷孕小鼠抗體之間的關(guān)鍵生化差異，確定了在懷孕期間這種轉(zhuǎn)變的酶。此外，研究人員通過(guò)向母親所生的幼崽提供實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的健康懷孕小鼠的抗體，成功地讓小鼠恢復(fù)了已失去的免疫保護(hù)，這些幼崽經(jīng)過(guò)基因編輯，缺乏從抗體中去除乙?；栽鰪?qiáng)保護(hù)的能力。

目前學(xué)界已經(jīng)生產(chǎn)了數(shù)百種單克隆抗體，作為各種疾病的潛在治療藥物，包括癌癥、哮喘、多發(fā)性硬化癥以及難以撼動(dòng)的病毒和細(xì)菌感染——包括為COVID-19迅速開(kāi)發(fā)的新藥物。研究人員稱(chēng)有些藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，還有更多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。研究人員還說(shuō)道：可以復(fù)制懷孕期間自然發(fā)生的抗體分子，以改變抗體刺激免疫系統(tǒng)的方式，從而微調(diào)其效果。這可能會(huì)改善對(duì)其他細(xì)胞內(nèi)病原體引起的感染的治療，包括HIV和呼吸道合胞病毒；呼吸道合胞病毒是一種對(duì)嬰兒構(gòu)成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的常見(jiàn)病毒。

加強(qiáng)抵抗力：疫苗和母乳喂養(yǎng)同等重要

多年來(lái)，母乳喂養(yǎng)的好處已經(jīng)深入人心，其中一個(gè)重要因素是母體可以通過(guò)乳汁將抗體傳遞至嬰兒體內(nèi)。研究表明，這種轉(zhuǎn)移的”開(kāi)關(guān)”在哺乳期母親身上持續(xù)存在，因此母乳可以將具有增強(qiáng)保護(hù)力的抗體傳遞給嬰兒。

此外，Way教授強(qiáng)調(diào)：“這些研究強(qiáng)調(diào)了為育齡婦女接種可用疫苗的重要性，以及研究人員需要開(kāi)發(fā)更多的疫苗來(lái)保護(hù)在孕婦或新生兒中尤為突出的感染。”這是因?yàn)槊庖吡π枰掷m(xù)存在于母親體內(nèi)，才能轉(zhuǎn)移給她的孩子，如果沒(méi)有自然免疫或疫苗接種產(chǎn)生的免疫力，當(dāng)“開(kāi)關(guān)”在懷孕期間關(guān)閉時(shí)，免疫力就像電池?cái)嚯娨话汶S之喪失。

綜上，這項(xiàng)研究打破了以往的認(rèn)知，對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)還有著更普遍的應(yīng)用前景。如果能復(fù)制懷孕期間自然發(fā)生的抗體變化、改變抗體刺激免疫系統(tǒng)的方式，那么就研發(fā)出專(zhuān)門(mén)針對(duì)孕婦和新生兒的感染，包括呼吸道合胞病毒和HIV感染的抗體療法。抗體是母親賦予孩子最珍貴的禮物，它給予了新生兒最初的保護(hù)。這份偉大的母愛(ài)，還將照亮更多疾病治療的道路。

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