患者男性，38歲，自由職業(yè)。因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱3月，咯血20余天”于2022-4-25入院。

患者3月前（2022-1-2）勞累后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為大量黃色粘痰。發(fā)熱Tmax 39℃，伴胸骨后疼痛，畏寒、無(wú)寒戰(zhàn)，無(wú)腹痛、腹瀉、尿急、尿頻、尿痛，無(wú)咯血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予靜點(diǎn)“病毒唑、頭孢類(lèi)藥物”5天，無(wú)效。

2022-1-18住院治療，查血常規(guī)白細(xì)胞及CRP升高，胸部 CT 示“左肺炎癥改變”，痰培養(yǎng)示“曲霉菌”。予頭孢類(lèi)藥物治療10天，體溫高峰降至38℃，仍咳嗽，痰量無(wú)減少。

2022-1-29復(fù)查胸部 CT 示雙肺感染性病變、左肺上葉部分實(shí)變，痰培養(yǎng)示煙曲霉菌，予美羅培南、阿奇霉素抗感染，并給予止咳化痰等對(duì)癥治療，患者體溫降至正常，咳嗽、咳痰減輕后出院。

2022-2-14復(fù)查胸部CT示左肺肺不張，轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院，行支氣管鏡檢查，支氣管粘膜活檢病理（圖1）提示炎性肉芽組織伴壞死，壞死組織內(nèi)可見(jiàn)真菌菌絲，形態(tài)學(xué)符合毛霉菌。診斷“肺真菌感染”。

▲ 圖1 支氣管粘膜活檢病理可見(jiàn)毛霉菌絲

2022-2-20再次轉(zhuǎn)診，行胸部 CT （圖2）提示左肺上葉及下葉部分斑片磨玻璃密度影，左肺上葉后段及舌段團(tuán)塊影，考慮左肺炎癥伴肺膨脹不全。2022-2-24行支氣管鏡檢查提示左肺上葉支氣管開(kāi)口變窄，粘膜充血水腫，鏡身不能進(jìn)入，舌葉開(kāi)口可見(jiàn)較多壞死物質(zhì)及肉芽組織阻塞管腔，表面可見(jiàn)血性分泌物，觸之易出血，行左肺舌葉灌洗，肺泡灌洗液送檢mNGS提示曲霉屬（聚多曲霉 序列數(shù)221)、根霉屬（德氏根霉 序列數(shù)35)、 CMV（序列數(shù)133），支氣管粘膜活檢提示退變組織中可見(jiàn)真菌菌絲及孢子，PSA染色（+），診斷為“肺毛霉菌感染 侵襲性肺曲霉菌病”。予伏立康唑（2022-2-20至2022-3-18)、伏立康唑+卡泊芬凈（2022-3-19~2022-3-23）、兩性霉素B膽固醇硫酸復(fù)合體（100mg-150mg/日， 2022-3-24~2022-4-10)。分別于2022-3-2、3-4、3-8、3-11、3-17、3-21、3-31行支氣管鏡下治療，給予APC、電圈套、激光等方法清理左肺舌葉開(kāi)口氣道壞死及肉芽組織，鏡下給予兩性霉素B左舌葉支氣管注入。

▲圖2  胸部CT（2022.2.20）左肺上葉及下葉部分斑片磨玻璃密度影，左肺上葉后段及舌段團(tuán)塊影

20余天前（2022-4月初）出現(xiàn)咯血，最多50ml/次，伴痰量增多、間斷發(fā)熱。2022-4-8復(fù)查胸部CT提示新發(fā)左側(cè)胸腔積液?；颊邞?yīng)用兩性霉素B膽固醇硫酸復(fù)合體后出現(xiàn)皮疹、血肌酐升高等副作用，4-11停藥更換為伏立康唑200mg 12h（2022-4-11~）。予止血、化痰等對(duì)癥治療，又多次行氣道介入治療（4-6、4-14、4-19），咯血量減少，余無(wú)改善。2022-4-21我院門(mén)診行胸部CT（圖3）提示左側(cè)多發(fā)包裏性液氣胸，左肺上葉舌段不張，為進(jìn)一步診治收入中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。

▲圖3  胸部CT（2022.4.21）左肺舌葉不張，左側(cè)包裏性液氣胸

既往發(fā)現(xiàn)糖尿病4年，分型不詳，平素血糖控制欠佳，入院時(shí)使用三餐前門(mén)冬胰島素注射液各12u、睡前德谷胰島素12u，口服達(dá)格列凈10mg qd 降糖治療，空腹波動(dòng)于6-7mmol/L，餐后波動(dòng)于7-9mmol/L。母親因糖尿病并發(fā)癥去世，父親健在，哥哥患有糖尿病。

入院后查體：體溫37.2℃，脈搏125.0次／分，呼吸20.0次／分，血壓137/69mmHg。問(wèn)答尚可，左側(cè)語(yǔ)顫減弱，左肺叩診濁音，左側(cè)呼吸音低，未聞及干濕啰音。余查體無(wú)特殊。

入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)6.63*10⁹/L，中性粒細(xì)胞總數(shù)4.59*10⁹/L，嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù) 0.09*10⁹/L↑，CRP 65.73mg/ L↑。動(dòng)脈血?dú)猓ū菍?dǎo)管吸氧，F(xiàn)iO₂ 0.33）：PH 7.43，PCO₂ 42mnHg，PO₂ 87mmHg。氣管鏡鏡下所見(jiàn)（圖4）：左肺上葉舌段支氣管開(kāi)口狹窄，TQ290鏡身不能通過(guò)，內(nèi)見(jiàn)黃色痰栓樣壞死物阻塞管腔。左右主支氣管及其余雙側(cè)各葉段支氣管粘膜光滑、可見(jiàn)大量白色粘稠痰液，管腔通暢，未見(jiàn)明顯新生物及阻塞。BALF病原學(xué)：細(xì)菌涂片：G+桿菌偶見(jiàn)，真菌、抗酸桿菌、弱抗酸桿菌涂片：陰性。細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)：陰性。GM試驗(yàn)：0.21。Xpert MTB/RIF：(-)/(-)。CMV：陰性。

▲圖4 氣管鏡檢查（2022.4.26）：左肺上葉舌段支氣管開(kāi)口狹窄，黃色痰栓樣壞死物阻塞管腔

患者青年男性，基礎(chǔ)疾病為糖尿病，血糖控制欠佳。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、大量黃粘痰，伴咯血，外院組織病理可見(jiàn)“毛霉菌絲”，痰培養(yǎng)及BALF mNGS提示肺毛霉菌病合并侵襲性肺曲霉菌病，是一例診斷明確的侵襲性肺真菌病，難點(diǎn)在于選擇合適的治療手段。患者在外院經(jīng)過(guò)2月余抗真菌治療及氣道介入治療，病情無(wú)改善。

毛霉菌的藥物治療首選兩性霉素B脂質(zhì)體（3-4mg/kg/日），但目前國(guó)內(nèi)暫無(wú)此藥，兩性霉素B膽固醇硫酸復(fù)合體（3-4mg/kg/日）是可選擇的替代方案。而對(duì)于普通兩性霉素B，多數(shù)患者不能耐受0.7mg/kg/日的目標(biāo)劑量，劑量不足、可能影響療效。本例患者兩性霉素B膽固醇硫酸復(fù)合體劑量未達(dá)到目標(biāo)劑量時(shí)已不能耐受，無(wú)法接受充分的抗毛霉菌藥物治療。且毛霉菌侵襲性生長(zhǎng)、侵犯并破壞血管，形成血栓致血管阻塞，導(dǎo)致組織壞死，藥物亦難以深入病灶。入院后，嘗試再次應(yīng)用兩性霉素B膽固醇硫酸復(fù)合體，但患者出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，只能將抗真菌方案更換為泊沙康唑口服。

 毛霉菌診療指南明確建議，如果有條件進(jìn)行手術(shù)則強(qiáng)烈建議手術(shù)治療?；颊卟≡钕鄬?duì)局限，氣管鏡檢查鏡下僅見(jiàn)累及左肺上葉舌段，具有手術(shù)切除可能。但患者入院后胸部CT顯示新發(fā)膿胸，不除外左舌葉病變破入胸腔，可能增加手術(shù)難度。經(jīng)胸外科會(huì)診，評(píng)估患者病灶范圍及血管受累情況，考慮具有手術(shù)條件，經(jīng)與患者及家屬充分溝通病情及手術(shù)必要性、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后，于2022.4.29行左肺上葉切除術(shù)、膿胸廓清術(shù)。

患者術(shù)后第1日出現(xiàn)高熱，體溫39.2℃，心率快、血壓低，查【血常規(guī)+CRP+PCT】白細(xì)胞總數(shù)17.02*10 ⁹/L↑，中性粒細(xì)胞總數(shù)15.33*10⁹/L↑，PCT 3.24ng/ml↑，CRP >200mg/L。術(shù)中失血800ml，考慮血容量不足，且膿胸廓清、創(chuàng)面較大，有病原體經(jīng)手術(shù)創(chuàng)面入血、感染性休克風(fēng)險(xiǎn)，予亞胺培南 0.5g q8h（4.29-5.4）抗細(xì)菌,繼續(xù)泊沙康唑口服+兩性霉素B （5mg qd起，逐漸加量至25mg qd，4.30~5.10）抗真菌，并予輸血、補(bǔ)液等治療。術(shù)后第2天患者體溫降至正常，循環(huán)、氧合穩(wěn)定， 2022.4.30拔除氣管插管轉(zhuǎn)入普通病房。

切除組織及膿液病原學(xué):【組織病原學(xué)】細(xì)菌涂片：G+球菌成對(duì)中等量，G-桿菌少量，G+桿菌少量。真菌涂片、抗酸桿菌涂片、真菌培養(yǎng)：陰性。厭氧菌培養(yǎng)：微小微單胞菌。NGS共檢出定植菌16種，如鏈狀埃格斯菌（序列數(shù)50210），微小微單胞菌（序列數(shù)45134）。【膿液病原學(xué)】細(xì)菌、真菌涂片、厭氧菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)：陰性。NGS檢出普雷沃氏菌（序列數(shù)38478），微小微單胞菌（序列數(shù)37605），鏈狀埃格斯菌（序列數(shù)23105），咽峽炎鏈球菌 （序列數(shù)7756），小斯萊克菌（序列數(shù)2080）。膿液與組織病原學(xué)疑似厭氧菌感染，未發(fā)現(xiàn)真菌?；颊唧w溫正常，感染指標(biāo)改善，于5.7將抗細(xì)菌藥物降級(jí)為頭孢曲松2g qd+奧硝唑 0.5g q12h靜點(diǎn)。

【切除肺組織病理】：可見(jiàn)支氣管管壁及血管管壁破壞，伴中性粒細(xì)胞及泡沫樣組織細(xì)胞聚集，纖維組織增生及多核巨細(xì)胞反應(yīng)，特殊染色查見(jiàn)少量真菌菌絲，周?chē)芄芮婚]塞；周?chē)谓M織實(shí)變，肺泡間隔增寬，局灶見(jiàn)Masson小體形成，肺泡上皮增生，肺泡腔內(nèi)見(jiàn)大量組織細(xì)胞聚集；胸膜纖維化增厚，表面見(jiàn)纖維素性炎性滲出物附著。淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。PAS（+），銀染（-）?；谂R床特征及病理學(xué)改變，考慮患者肺毛霉菌診斷明確。

術(shù)后復(fù)查胸片示肺膨脹尚可，2022.5.6拔除閉式引流管。2022.5.9復(fù)查氣管鏡鏡下所見(jiàn)（圖5）：左上葉支氣管呈術(shù)后改變，手術(shù)殘端粘膜尚完整、局部肉芽增生。

▲圖5 氣管鏡（2022.5.9）下見(jiàn)左上葉支氣管呈術(shù)后改變，

手術(shù)殘端粘膜完整、局部肉芽增生

患者目前已出院，門(mén)診隨診。囑泊沙康唑繼續(xù)口服2-3個(gè)月，頭孢地尼分散片+奧硝唑口服6-8周。監(jiān)測(cè)血糖。

肺毛霉菌病曾被認(rèn)為是一種少見(jiàn)的真菌感染，隨著診斷意識(shí)的增強(qiáng)和檢測(cè)手段的完善，越來(lái)越多的患者能夠被診斷出來(lái)。但肺毛霉病的治療仍充滿挑戰(zhàn)：內(nèi)科治療藥物種類(lèi)有限，且多烯類(lèi)藥物輸注要求復(fù)雜、副作用多，三唑類(lèi)藥物中泊沙康唑?qū)γ咕行?，但混懸液服用時(shí)注意事項(xiàng)多、濃度達(dá)標(biāo)慢，治療效果受很多因素影響。在藥物應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)格外注意藥物劑量、濃度是否達(dá)標(biāo)，進(jìn)行充分的患者教育，并密切監(jiān)測(cè)副作用。即使藥物治療充分，也常常只能延緩病情進(jìn)展，不能改善已經(jīng)造成的肺結(jié)構(gòu)破壞，如空洞、支氣管開(kāi)口阻塞等情況?？傮w來(lái)說(shuō)，藥物治療肺毛霉病難度較大。

手術(shù)治療是首選的治療方式，但由于毛霉菌對(duì)血管的侵襲特性，可能破壞胸膜（如本例患者）、乃至肋骨等鄰近結(jié)構(gòu)；術(shù)中血管的分離非常困難，存在術(shù)中血管破裂、大出血風(fēng)險(xiǎn)；部分患者由于病變侵襲范圍大，需要接受一側(cè)全肺切除，圍術(shù)期管理難度也相對(duì)較大。而還有一部分患者，在疾病診斷時(shí)已經(jīng)無(wú)法手術(shù)切除，這部分患者病變廣泛，肺內(nèi)氣道、血管均嚴(yán)重受累，內(nèi)科治療無(wú)效，多數(shù)死于大咯血，預(yù)后極差。因此，理想的情況是在病變尚較局限時(shí)盡早實(shí)行手術(shù)，并盡可能保留未受累的肺組織。這需要與胸外科、乃至心血管外科充分協(xié)作。應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到外科手術(shù)對(duì)于肺毛霉病治療的決定性作用，避免過(guò)分依賴(lài)內(nèi)科治療導(dǎo)致病情進(jìn)展，增大手術(shù)難度乃至錯(cuò)過(guò)手術(shù)機(jī)會(huì)。通常毛霉菌病患者診斷到治療時(shí)間和藥物治療評(píng)價(jià)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（本例患者確診肺毛霉菌病用時(shí)1月余，藥物治療2月余，才接受手術(shù)治療），確診和等待手術(shù)時(shí)間容易出現(xiàn)出血等并發(fā)癥，增加患者風(fēng)險(xiǎn)。

另外，目前有關(guān)于氣道介入手段治療肺毛霉病的個(gè)案報(bào)道，但對(duì)于適應(yīng)癥、治療方式、療效評(píng)估等問(wèn)題的處理，尚需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的指導(dǎo)。

歐洲醫(yī)學(xué)真菌聯(lián)合會(huì)（ECMM）在2019年發(fā)布了毛霉菌病診療指南¹，但許多臨床實(shí)踐中的細(xì)節(jié)問(wèn)題尚無(wú)確切說(shuō)明，這也需要更多臨床觀察經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和高質(zhì)量臨床研究的探索。

參考文獻(xiàn)

1. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. The Lancet Infectious diseases. 2019; 19: e405-e21.