帕金森病（PD）是一種常見于中老年群體的神經(jīng)退行性疾病，也被稱為 “沉默的殺手”。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，預(yù)計到 2040 年全球 PD 病例數(shù)將超過 1400 萬。這種疾病主要影響患者的運動神經(jīng)系統(tǒng)，身患此病的患者往往會出現(xiàn)顫抖、肢體僵硬、運動功能減退和步態(tài)異常，也可能會出現(xiàn)認(rèn)知和行為障礙，隨著病情加重會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。PD 病因迄今尚不明，也沒有治愈方法，多數(shù)患者的病程都在十年以上，且需要終身治療。常見的治療方法包括腦部深度電刺激手術(shù)療法、口服左旋多巴以及細(xì)胞療法，其中細(xì)胞替換療法也被視很有前景治療帕金森的方法。近日，美國亞利桑那州立大學(xué) Jeffrey Kordower 團隊通過干細(xì)胞替代療法為帕金森病治療提供了新思路。在研究中，他們介紹了植入誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化為多巴胺能神經(jīng)元的過程，并評估了 iPSC 衍生細(xì)胞的成熟度和劑量。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠模型中，成熟度和劑量最佳的 iPSC 衍生多巴胺前體細(xì)胞成功逆轉(zhuǎn)了 6 - 羥基多巴胺誘導(dǎo)的偏側(cè)帕金森病。相關(guān)研究已于近日發(fā)表在 Nature Regenerative Medicine 上。6 - 羥基多巴胺（6-OHDA）是一種神經(jīng)毒素，可導(dǎo)致黑質(zhì)致密部位的多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而漸進(jìn)式模仿 PD。（來源：Nature Regenerative Medicine）“我們認(rèn)為，這項研究最大的亮點在于對不同成熟度的干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品的疾病治療效果進(jìn)行了比較研究，最終確認(rèn)神經(jīng)前體細(xì)胞（mDA progenitors），而非未成熟神經(jīng)元（immature neurons）或有絲分裂終止的成熟神經(jīng)元（post-mitotic neurons），可以發(fā)揮最大的治療效果。神經(jīng)前體細(xì)胞在移植細(xì)胞的存活、進(jìn)一步分化，以及神經(jīng)投射方面，相比分化后期的神經(jīng)元，具有更好的活力，適應(yīng)性更強，因此治療效果更佳。” 干細(xì)胞療法公司睿健醫(yī)藥創(chuàng)始人兼 CEO 魏君博士告訴生輝。論文還指出，暫未觀察到植入的細(xì)胞在動物體內(nèi)產(chǎn)生崎胎瘤以及其他細(xì)胞的明顯生長。“我很高興我們的研究可以幫助帕金森病患者，這種方式同樣有潛力應(yīng)用于亨廷頓病、系統(tǒng)萎縮甚至阿爾茨海默病等?！?論文通訊作者 Jeffrey Kordower 博士說。Jeffrey Kordower 是亞利桑那州立大學(xué)班納神經(jīng)退行性疾病研究所（ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center）創(chuàng)系主任，并擔(dān)任 ASU 生物設(shè)計研究所的 The Charlene and J. Orin Edson 杰出主任。他在神經(jīng)移植技術(shù)領(lǐng)域造詣頗深，重點研究方向包括基因和干細(xì)胞治療、相關(guān)疾病發(fā)病機制，涉及神經(jīng)變性、認(rèn)知、記憶和衰老過程中的形態(tài)和分子變化。▲圖 | Jeffrey Kordower 博士（來源：亞利桑那州立大學(xué)官網(wǎng)）神經(jīng)前體細(xì)胞移植效果最佳，未發(fā)現(xiàn)崎胎瘤產(chǎn)生在這項研究中，該團隊利用特定的重編程因子將成人血細(xì)胞重編程為 iPSC，然后根據(jù)需求誘導(dǎo)分化為靶細(xì)胞 —— 多巴胺能神經(jīng)元。研究人員指出，這些細(xì)胞移植到動物體內(nèi)后不僅可以存活、產(chǎn)生多巴胺，還可以形成突觸并投射到相關(guān)功能腦區(qū)。（來源：亞利桑那州立大學(xué)官網(wǎng)）具體來說，研究團隊用經(jīng)過調(diào)整的誘導(dǎo)分化方案將 iPSC 轉(zhuǎn)化為不同成熟度的中腦多巴胺能神經(jīng)元，在分化 17、24 或 37 天時冷凍保存，然后將其移植到免疫功能低下的偏側(cè)帕金森病大鼠體內(nèi)，并評估細(xì)胞成熟度對移植細(xì)胞存活和療效的影響。試驗中的神經(jīng)元分別為神經(jīng)前體細(xì)胞（D17）、未成熟神經(jīng)元 (D24) 和有絲分裂終止的神經(jīng)元 (D37) 。他們發(fā)現(xiàn)，與在分化第 24 天或第 37 天移植的細(xì)胞相比，移植在分化第 17 天冷凍保存的神經(jīng)前體細(xì)胞的存活率、分支生長（fiber outgrowth）、神經(jīng)投射和對運動癥狀的影響表現(xiàn)更好，神經(jīng)投射效果尤為明顯。▲圖 | 體內(nèi)神經(jīng)前體細(xì)胞功能、存活及神經(jīng)支配的定量分析（來源：上述論文）Jeffrey Kordower 對外媒表示，“這一點很重要，如果這些細(xì)胞要移植到人體內(nèi)，就需要保證它們在人體腦部具備神經(jīng)投射的能力。現(xiàn)在，我們在大鼠試驗中已經(jīng)看到了這些細(xì)胞神經(jīng)投射的潛力。”由于神經(jīng)前體細(xì)胞（D17）細(xì)胞移植入體內(nèi)后療效、存活率和多巴胺能表達(dá)最佳且沒有發(fā)生增殖，因此研究團隊選擇了神經(jīng)前體細(xì)胞進(jìn)一步研究。接下來，他們評估了分化第 17 天的神經(jīng)前體細(xì)胞的不同劑量，發(fā)現(xiàn)當(dāng)每個紋狀體注射 7500 到 450,000 個細(xì)胞時，神經(jīng)元、神經(jīng)調(diào)控和功能恢復(fù)效果與注射劑量之間存在具有明顯的劑量效應(yīng)。研究表明，少量細(xì)胞移植到大鼠腦部時，腦部神經(jīng)元、神經(jīng)調(diào)控和功能恢復(fù)幾乎沒什么效果；足量細(xì)胞移植到大鼠腦部后，產(chǎn)生了更多的神經(jīng)分支，并完全逆轉(zhuǎn)帕金森癥狀。研究人員還表示，正在嘗試將這種細(xì)胞替代療法與帕金森病已有的治療方式進(jìn)行聯(lián)用。他們預(yù)計在大腦中植入可產(chǎn)生多巴胺的替代細(xì)胞后，可以使用更低劑量的藥物，比如說與左旋多巴聯(lián)用，減輕藥物的副作用，提高治療效果。計劃開展大規(guī)模臨床試驗該研究的設(shè)計方案對于干細(xì)胞衍生的細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)用于疾病治療同樣也具有一定的參考意義。魏君解釋道，這項研究表明，用于治療神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞衍生的細(xì)胞產(chǎn)品需要在工藝上仔細(xì)考量細(xì)胞分化的階段設(shè)計，綜合考慮前體細(xì)胞具有的適應(yīng)性強，活力高等優(yōu)點，以及成體細(xì)胞具有的確定功能性特點，選擇一個合適的細(xì)胞分化階段，既確保產(chǎn)品具有超強活力，又保證在移植后分化成熟，可發(fā)揮生物學(xué)功能的能力。這一點可能是干細(xì)胞衍生的細(xì)胞產(chǎn)品在臨床上能否成功的關(guān)鍵。“我們也在細(xì)胞分化的成熟度上進(jìn)行了詳盡的研究，通過對多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞產(chǎn)品的成熟度準(zhǔn)確設(shè)計，來保障臨床療效的穩(wěn)定性和持久性?！?strong style="margin: 0px;padding: 0px;max-width: 100%;overflow-wrap: break-word !important;box-sizing: border-box !important;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;font-size: 16px;font-style: normal;font-variant-ligatures: normal;font-variant-caps: normal;letter-spacing: 1px;orphans: 2;text-align: justify;text-indent: 0px;text-transform: none;white-space: normal;widows: 2;word-spacing: 0px;-webkit-text-stroke-width: 0px;caret-color: rgb(89, 89, 89);background-color: rgb(255, 255, 255);text-decoration-thickness: initial;text-decoration-style: initial;text-decoration-color: initial;outline: 0px;visibility: visible;">魏君說。在分析評估細(xì)胞成熟度對于移植細(xì)胞存活和治療的效果后，接下來該團隊也有計劃開展臨床試驗，最初計劃的臨床試驗是攜帶 Parkin 基因突變的患者。這類患者會出現(xiàn)帕金森病典型的運動功能障礙癥狀，但是不會出現(xiàn)認(rèn)知能力下降或者癡呆。研究人員對外媒表示，如果證明該療法在某類特定帕金森病中有效，隨后將進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗，把這種治療方式應(yīng)用于影響大多數(shù)人的帕金森病患者中。通稿中還指出，替代細(xì)胞療法利用功能性的新細(xì)胞替換受損或者凋亡的神經(jīng)元，不限于帕金森病，這種方式一定程度上有可能對于亨廷頓病、多系統(tǒng)萎縮癥甚至阿爾茨海默病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療潛力。“細(xì)胞療法是帕金森病最具治療前景的方案”多能干細(xì)胞 (Pluripotent Stem Cells，iPSC) 是一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，能夠分化出人體多種細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、β 細(xì)胞、心肌細(xì)胞等等。由于 iPSC 具有能夠體外無限擴增，更易于基因修飾，免疫原性比較低、可避免倫理問題等優(yōu)勢，iPSC 已經(jīng)在免疫細(xì)胞治療掀起了一股研發(fā)浪潮，備受資本青睞的同時也取得了很大進(jìn)展。甚至有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，隨著行業(yè)的發(fā)展以及技術(shù)的不斷成熟，iPSC 有望發(fā)展成為通用型細(xì)胞療法的主流方式。正如上文所言，除了可分化為免疫細(xì)胞以外，iPSC 的主要分化方向還包括神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞，這也說明了這類細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要潛力，包括帕金森病、中風(fēng)、漸凍癥以及老年癡呆等。近日，BlueRock Therapeutics 用于治療帕金森病的新型細(xì)胞療法 BRT-DA01 完成針對帕金森病患者的臨床 I 期試驗注冊，預(yù)計今年下半年還將啟動一項全球觀察性研究。上文提到帕金森病常用的治療方式是腦部深度電刺激手術(shù)療法（DBS）和口服左旋多巴等藥物，通過多巴胺能神經(jīng)元的功能代償來緩解帕金森癥狀。不過這兩種方法都不能逆轉(zhuǎn)患者腦部多巴胺能神經(jīng)元死亡的事實，因此無法完全治愈帕金森病。“與傳統(tǒng)的藥物和 DBS 相比，基于 iPSC 衍生細(xì)胞替代療法最大的優(yōu)勢有 3 個方面。一是，細(xì)胞替代療法可以有望從根本上改善病灶，抑制甚至逆轉(zhuǎn)病程的發(fā)展，而傳統(tǒng)方法只能緩解癥狀，無法阻止疾病的不可逆發(fā)展；二是，細(xì)胞替代療法可以補充恢復(fù)凋亡的天然多巴胺能神經(jīng)元，以天然細(xì)胞分泌多巴胺的方式治療帕金森疾病，稱之為再生醫(yī)學(xué)，使得人體天然的功能得到重建；第三，細(xì)胞替代療法具有穩(wěn)定性和持久性，由于該療法是一種自然的多巴胺分泌方式，通過移植的神經(jīng)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，不存在服藥具有效時間短，后期副作用大等問題。這種方式一次移植，長期存在，具有持久性。基于以上優(yōu)點，我認(rèn)為細(xì)胞療法當(dāng)之無愧是帕金森病最具治療前景的方案。” 魏君說。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)病學(xué)教授 Su-Chun Zhang 博士也曾在接受外媒采訪時表示，在干細(xì)胞衍生的細(xì)胞治療上的開創(chuàng)性研究使治愈帕金森病更近了一步。1. https://news./20220512-designer-neurons-offer-new-hope-treatment-parkinsons-disease 2. https://www./articles/s41536-022-00221-y
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