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摘要

本文開發(fā)和應(yīng)用用于生物序列分析的隱馬爾可夫模型和HMM。它包含多個和成對序列比對、模型構(gòu)建和參數(shù)優(yōu)化、文件導(dǎo)入/導(dǎo)出、實現(xiàn)條件序列概率的前向、后向和 Viterbi 算法、基于樹的序列加權(quán)和序列模擬的功能。

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介紹

隱馬爾可夫模型 (HMM) 是計算生物學(xué)中許多最重要任務(wù)的基礎(chǔ)，包括多序列比對、基因組注釋以及越來越多的序列數(shù)據(jù)庫搜索。最初是為語音識別算法開發(fā)的，由于計算能力的進(jìn)步使得完全概率分析代替啟發(fā)式近似成為可能，因此它們在分子生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用急劇增加。

在這里，我們展示了  用于在 R 環(huán)境中分析隱馬爾可夫模型。

隱馬爾可夫模型

隱馬爾可夫模型是一個序列或一組序列的概率數(shù)據(jù)生成機制。它由 _狀態(tài)_網(wǎng)絡(luò)描繪，其值特定于每個狀態(tài)。這些狀態(tài)由一組互連的 _轉(zhuǎn)換概率_遍歷，其中包括保持在任何給定狀態(tài)的概率以及轉(zhuǎn)換到每個其他連接狀態(tài)的概率。

Durbin et al (1998) 第 3.2 章給出了一個簡單 HMM 的例子。一個假想的賭場有兩個骰子，一個公平的，一個加權(quán)的。公平骰子從字母表 {1, 2, 3, 4, 5, 6} 中以相等的概率發(fā)出（每個 1/6）。加權(quán)骰子擲出“6”的概率為 0.5，而其他 5 個的概率為 0.1。如果莊家有公平骰子，他可能會在每次擲骰后以 0.05 的概率偷偷切換到裝好的骰子，留下 95% 的機會保留公平骰子?；蛘?，如果他有加權(quán)的骰子，他將以 0.1 的概率切換回公平骰子，或者更有可能以 0.9 的概率保留加權(quán)骰子。

這個例子可以用一個簡單的兩態(tài)隱馬爾可夫模型來表示。以下代碼手動構(gòu)建和繪制“HMM”對象。

### 定義轉(zhuǎn)移概率矩陣A

diamnsames(A) <- lidst(from = sdtatases, to = statddes)

### 定義概率矩陣 E

dimnsdamesas(E) <- aslist(sdtateass = stasdates\[-1\])

### 創(chuàng)建 HMM 對象

 圖 1：不誠實賭場示例的簡單隱馬爾可夫模型。 plot方法將轉(zhuǎn)換概率描述為加權(quán)線。在這個例子中沒有模擬開始/結(jié)束狀態(tài)。

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PYTHON用時變馬爾可夫區(qū)制轉(zhuǎn)換（MARKOV REGIME SWITCHING）自回歸模型分析經(jīng)濟時間序列

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對于一系列觀察到的擲骰，我們可以使用維特比算法建立最可能的隱狀態(tài)序列（包括最有可能發(fā)生骰子切換的時間）。在 Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章給出的示例中，觀察到的 300 次滾動的序列為：

一些可觀察到的 6 簇表明加載的骰子在某個階段出現(xiàn)了，但是骰子切換是什么時候發(fā)生的呢？在下面的代碼中，Viterbi 算法用于在給定模型的情況下找到最可能的隱狀態(tài)序列。

 c("Fd", "La")\[mastch(namdes(casasinao), c("Fsair", "Loasadded"))\]

### 找到預(yù)測路徑

viat1 <- Vitedsbi(xasd)

預(yù)測 <- c("Fa", "aL")\[vist1$dpaath + 1\]

### 注意輸出維特比對象的路徑元素是一個整數(shù)向量

將預(yù)測路徑與實際隱序列進(jìn)行比較，Viterbi 算法并不遙遠(yuǎn)：

我們還可以使用 forward 和/或 backward 算法計算給定模型的序列的完整概率和后驗概率：

casasino.dspost <asd- posterassdior(xa, asdcasino)plot(1:300, saseq(0, 1, lasdength.ouast = 300)

 圖 2：300 次擲骰子的后驗狀態(tài)概率。 這條線顯示了骰子在每次擲骰時都是公平的后驗概率，而灰色矩形顯示了使用加載骰子的實際周期。有關(guān)詳細(xì)信息，請參見 Durbin 等人 (1998) 第 3.2 章。

從序列數(shù)據(jù)中導(dǎo)出 HMM

從一組訓(xùn)練序列構(gòu)建HMM 。以下代碼從我們的單個擲骰子序列及其已知狀態(tài)路徑（存儲為序列的“名稱”屬性）中派生出一個簡單的 HMM。

yajd <- dergsiveHMhM(lissffgtd(cadsfihnos), logshasdpfgace = FALSE)plosgt(y, teagghxteasfdxp = 1.5)### 可選擇將轉(zhuǎn)換概率添加為文本tedhsaxt(xda = 0.02, yad = 0.5, ladbelass = roasdund(ya$Aa\["Fasir", "Fadir"\], 2))

圖 3：從 300 次擲骰子序列派生的簡單 HMM。 如圖 所示，轉(zhuǎn)換概率顯示為加權(quán)線，發(fā)射概率顯示為水平灰色條。

盡管訓(xùn)練數(shù)據(jù)僅由一個序列組成，但這似乎與實際模型相當(dāng)接近。人們通常會從許多此類序列的列表中導(dǎo)出 HMM（因此輸入?yún)?shù)是列表而不是向量的原因），但為清楚起見，此示例已簡化。

HMM隱馬爾可夫模型

Profile HMM馬爾可夫模型是標(biāo)準(zhǔn) HMM 的擴展，其中轉(zhuǎn)移概率是 _特定于位置的_。也就是說，它們可以在序列中的每個點發(fā)生變化。這些模型通常比其簡單的 HMM 模型具有更多的參數(shù)，但對于序列分析可能非常強大。Profile HMM 的前身通常是多序列比對。

圖 4 將上面列出的三種狀態(tài)類型分別顯示為圓形、菱形和矩形。這些狀態(tài)由圖中的加權(quán)線所示的轉(zhuǎn)移概率鏈接。

考慮來自 Durbin 等人 (1998) 第 5.3 章的氨基酸序列的小部分比對：

data(gloasdbins)gldobinasds

位置特定模式包括在位置 1 觀察到“V”和在位置 3 觀察到“A”或“G”的高概率。

以下代碼從 globin 數(shù)據(jù)派生出 HMM 輪廓并繪制模型：

glsosdbgnss.PsdHMMf <- divfgsesPHMM(glns, resiufes = "AMaIsdfNO", pdfntss = "Laplsaace")

圖 4：源自部分珠蛋白序列比對的HMM。 

匹配狀態(tài)顯示為矩形，插入狀態(tài)顯示為菱形，刪除狀態(tài)顯示為圓形。灰色水平條表示模型中每個位置的字母表（在本例中為氨基酸字母表）中每個殘基的發(fā)射概率。刪除狀態(tài)中的數(shù)字只是模型模塊編號，而插入狀態(tài)中的數(shù)字是在下一個發(fā)射周期保持在當(dāng)前插入狀態(tài)的概率。在必要時對線進(jìn)行加權(quán)和定向，以反映狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率。大的“B”和“E”標(biāo)簽分別代表靜默開始和結(jié)束狀態(tài)。

我們可以通過計算該序列在模型中的最優(yōu)路徑來證明這一點，同樣使用維特比算法：

padaath <- Vitferbi(glsdosbinsd.PsHMM, glodbdins\["GsLB1d_GLYsDI", \])$patdhpdatsh

Viterbi 對象的“路徑”元素是一個整數(shù)向量，其元素取值為 0（“刪除”）、1（“匹配”）或 2（“插入”）。路徑可以更直觀地表示為字符而不是索引，如下所示：

c("D", "M", "I")\[pgatsh + 1\]

請注意，向每個路徑元素添加 1 只是為了將 C/C++ 索引樣式（從 0 開始）轉(zhuǎn)換為 R 的樣式。

序列模擬

為了模擬隨機變化的數(shù)據(jù)。例如，以下代碼模擬了來自小珠蛋白 HMM 的 10 個隨機序列的列表：

siasdm <- ldist(lfenhgsth = 10)suppressWarffnings(RNGvghjerhhjion("3.5.0"))

kfor(i in 1:10) shim\[\[i\]\] <- genkerate(globihhgkjknks.PHhMM, size = 20)

sihmg

模型訓(xùn)練

使用 Baum Welch 或 Viterbi 訓(xùn)練算法優(yōu)化模型參數(shù)。train兩者都是迭代細(xì)化算法；前者不依賴于多序列比對，但通常比后者慢得多。通過指定并行處理的“cores”參數(shù)，可以進(jìn)一步加快 Viterbi 訓(xùn)練操作。訓(xùn)練算法的最佳選擇通常取決于問題的性質(zhì)和可用的計算資源。

以下代碼使用 Baum Welch 算法在上一步中模擬的序列訓(xùn)練小珠蛋白輪廓 HMM。

glosf.sdPHjMlM <- trdaisn(glogbfhhjins.PHMM, sigm, metjghodh= "BaughmghWelch", 

                       dk'lelt;aLL = 0.01, sejqweig;lhklkjts = NULL)

該操作需要 7 次期望最大化迭代才能收斂到指定的 delta 對數(shù)似然閾值 0.01。

序列比對

使用上述 迭代模型訓(xùn)練方法，可以生成高質(zhì)量的多序列比對。然后以通常的方式將序列與模型對齊以產(chǎn)生對齊。

在最后一個示例中，我們將解構(gòu)原始珠蛋白對齊并使用原始 PHMM 作為指導(dǎo)重新對齊序列。

globdins <- unaffalign(globgsins)align(globinjjs, model = globinhs.PHsgMM, seqwjeighjts = NULL, resjidues = "AMINO")

請注意，列名顯示了沿模型的漸進(jìn)位置，以及預(yù)測插入狀態(tài)已發(fā)出殘基的位置（例如序列 7 的第 4 和第 5 個殘基）。

參考

德賓、理查德、肖恩·埃迪、安德斯·克羅和格雷姆·米奇森。1998. _生物序列分析：蛋白質(zhì)和核酸的概率模型_。劍橋：劍橋大學(xué)出版社。