韋瑋 教授

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽科秘書，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，擅長肝癌的多學(xué)科綜合治療，包括手術(shù)切除、肝移植、血管介入、化療和靶向治療

韋瑋教授：據(jù)《2017中國城市癌癥最新數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，中國是癌癥高發(fā)國家，每天約有一萬人確診癌癥，平均每分鐘就有7人。2015年，中國癌癥患者平均5年生存率約為30%。與美國等歐美發(fā)達(dá)國家相比，我國的癌癥患者存在生存期短、治愈率低、預(yù)后差等問題，相當(dāng)一部分的患者確診癌癥時(shí)已經(jīng)是晚期階段，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，其中IV期癌癥患者總體5年生存率不足5%。而實(shí)際上，大多數(shù)早期癌癥通過手術(shù)可以達(dá)到根治的效果，再結(jié)合放化療等其他治療手段，患者5年生存率可達(dá)80%~90%以上。

《國家癌癥登記數(shù)據(jù)庫報(bào)告》指出我國癌癥死亡患者約有60%是本可以預(yù)防和避免的。癌癥的早期篩查是降低患者死亡率的重要手段，如美國通過推廣多種癌癥的早期篩查手段，使其近二十年癌癥的總體死亡率下降了25%左右。目前我國腫瘤患者平均5年生存率在30%左右，與發(fā)達(dá)國家相比差距明顯，缺乏有效的篩查手段、早診率低是主要原因之一。

中國也是肝癌大國，最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)2015年中國新發(fā)肝癌46.6萬例，死亡例數(shù)為42.2萬例，全球有50%以上的新發(fā)和死亡肝癌患者在中國。肝癌的三級(jí)預(yù)防是非常重要的策略，所謂一級(jí)預(yù)防即病因預(yù)防，如推廣乙肝疫苗的計(jì)劃接種，我國新生兒接種率已達(dá)95%以上，這對(duì)減低將來（50年后）的肝癌發(fā)病有較大的意義，然而我國目前仍有超過7千萬現(xiàn)癥乙肝病毒感染者，構(gòu)成肝癌發(fā)病的主要威脅；二級(jí)預(yù)防指早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，通過研究新的肝癌篩查早診技術(shù)并加以推廣，提高肝癌的早診率，從而提高肝癌患者的整體療效和長期生存；三級(jí)預(yù)防指結(jié)合中國肝癌患者的特點(diǎn)，提出適合中國國情的肝癌多學(xué)科綜合治療模式。在一級(jí)預(yù)防已經(jīng)取得顯著效果的同時(shí)，還應(yīng)該看到二級(jí)預(yù)防還有很多工作需要我們?nèi)ヅΑ?/p>

韋瑋教授：國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)癌癥病例超350萬，死亡病例超200萬。癌癥防治難度大、疾病負(fù)擔(dān)重，已成為嚴(yán)重危害國人健康的重大公共衛(wèi)生問題之一。美國的癌癥發(fā)病率和死亡率已出現(xiàn)下行拐點(diǎn)，重要原因之一就是其在癌癥的預(yù)防、篩查和早診早治方面開展了大量工作，取得了諸多成功經(jīng)驗(yàn)。

近來，我國也日漸重視在癌癥篩查早診方面的投入與推廣。黨的十九大報(bào)告中提出，健康中國上升為國家戰(zhàn)略，在疾病的診治上，強(qiáng)調(diào)“堅(jiān)持預(yù)防為主”。2018年兩會(huì)期間，全國政協(xié)委員王貴齊建議，對(duì)癌癥發(fā)病高危人群，以及有明確證據(jù)證明通過篩查早診早治，明顯降低發(fā)病和死亡的高發(fā)癌癥病種，國家應(yīng)加大資金投入，在醫(yī)保以及新農(nóng)合中設(shè)立專項(xiàng)資金進(jìn)行早期篩查，真正實(shí)現(xiàn)關(guān)口前移，預(yù)防為主。

大家比較關(guān)心的是，這些年比較熱門的基因檢測技術(shù)能不能用于癌癥的篩查早診，在這里有必要對(duì)這一技術(shù)做簡單的介紹。目前癌癥的基因檢測主要分為突變檢測和甲基化檢測，科學(xué)家們通過對(duì)33種癌癥共11000名患者的檢測，發(fā)現(xiàn)癌癥的基因突變情況異常復(fù)雜，并且呈現(xiàn)高度的個(gè)體化。即使在同一種癌癥患者中，也不存在普遍性的基因突變，這就導(dǎo)致利用基因突變來對(duì)癌癥進(jìn)行篩查早診難以實(shí)現(xiàn)。因此目前主要用于中晚期癌癥患者的伴隨診斷、用藥指導(dǎo)等，例如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌的靶向治療藥物選擇和療效監(jiān)測等。

與突變不同，基因的甲基化改變相當(dāng)于調(diào)控基因表達(dá)的“開關(guān)”，在同一類型的癌癥中更為穩(wěn)定和一致，相當(dāng)于癌細(xì)胞特異性的“身份指紋”。并且可以在癌癥的早期，通過無創(chuàng)性的體液活檢手段檢測到。這就使得基因的甲基化檢測可以成為癌癥篩查早診的理想手段。目前國內(nèi)外以基因甲基化為主要檢測靶點(diǎn)的癌癥液體活檢技術(shù)發(fā)展迅猛，有希望在未來幾年內(nèi)成為臨床常規(guī)的癌癥篩查早診手段。

韋瑋教授：DNA甲基化液體活檢技術(shù)在癌癥中應(yīng)用的研究歷史已超過10年，其中美國加州大學(xué)圣地亞哥分校人類基因組醫(yī)學(xué)研究所所長張康教授是這方面的知名權(quán)威，而我們團(tuán)隊(duì)的主要研究者——中山大學(xué)腫瘤防治中心院長徐瑞華教授則是國內(nèi)消化道腫瘤防治領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，因此這一研究成果是中美團(tuán)隊(duì)跨國合作、強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、優(yōu)勢互補(bǔ)取得的重大突破。

從專業(yè)的角度，甲基化改變多發(fā)生于基因啟動(dòng)子的上游調(diào)控序列，在不改變基因序列的前提下實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控，正常的甲基化在生長發(fā)育、組織器官分化等方面發(fā)揮著重要作用。但是異常的甲基化則可引起抑癌基因的關(guān)閉，原癌基因的活化，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中證實(shí)，ctDNA甲基化可以通過無創(chuàng)性的血液標(biāo)本檢測到非常早期的肝癌，其敏感性高達(dá)84.8%，特異性高達(dá)93.1% ，比目前現(xiàn)有的甲胎蛋白AFP檢測的漏診率降低一半以上。

我們這項(xiàng)研究獨(dú)特之處主要在于解決了從極微量的血液游離DNA中，檢測肝癌特異性的甲基化改變的國際性難題，相當(dāng)于破解了肝癌的“身份指紋”。這背后是歷時(shí)3年、超過10000份血液樣本的反復(fù)摸索和驗(yàn)證，也是結(jié)合了機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能、大數(shù)據(jù)分析等最新技術(shù)，從權(quán)威的TCGA腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)庫的48.5萬個(gè)甲基化位點(diǎn)中篩選出和肝癌發(fā)生密切相關(guān)的DNA甲基化位點(diǎn)，并在接近2000例肝癌患者和正常人群驗(yàn)證了其準(zhǔn)確性的肝癌早診模型，是目前已知最大樣本規(guī)模ctDNA甲基化癌癥早診研究。

任何一項(xiàng)成果都不能停留在實(shí)驗(yàn)室里，我們的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)正在繼續(xù)加緊工作，探索基于ctDNA甲基化肝癌早診模型的臨床檢驗(yàn)試劑盒的研制和開發(fā)。目前已經(jīng)完成了臨床前的驗(yàn)證和試用工作，取得初步的可喜結(jié)果，準(zhǔn)備在接下來的短時(shí)間內(nèi)提供給臨床使用，主要用于肝癌高危人群的篩查和早診，并繼續(xù)改進(jìn)檢測技術(shù)，提高檢測準(zhǔn)確性，積累臨床經(jīng)驗(yàn)，為下一步的大面積推廣打下良好的基礎(chǔ)。

除了肝癌之外，我們的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)研究ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴(yán)重威脅人民健康的常見癌癥中的應(yīng)用，力求為這些癌癥的篩查早診提供新的有效手段，在造福更多患者的同時(shí)，有望極大的提高中山大學(xué)腫瘤防治中心的學(xué)術(shù)影響力和國內(nèi)外知名度，并將推動(dòng)我國成為癌癥液體活檢這一尖端技術(shù)的國際領(lǐng)先者。同時(shí)我們也需要加大癌癥防治的宣傳教育，幫助人們樹立癌癥篩查早診的觀念，培養(yǎng)良好的生活飲食習(xí)慣，從根本上預(yù)防癌癥的發(fā)生。