上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院周俊教授

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)成為全球肝病死亡原因的第五位。

目前腫瘤藥物治療時(shí)間長(zhǎng)、同類藥物多次使用、藥物種類繁多，腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移、肝病基礎(chǔ)、肝臟局部治療均可觸發(fā)或加重肝損傷，而且肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所。中國(guó)學(xué)者回顧性分析1994-2011年我國(guó)DILI發(fā)病的文獻(xiàn)顯示，國(guó)內(nèi)抗腫瘤藥物肝損傷在所有DILI中排名第五位。因此抗腫瘤藥物導(dǎo)致的肝損傷不容忽視。

抗腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷是DILI最常見(jiàn)的原因之一，抗腫瘤藥物中細(xì)胞毒藥物、激素類藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥物及抗腫瘤中藥等均可引起DILI。引起肝損傷的抗腫瘤藥物前五位分別是：順鉑（DDP）、吉西他濱（GEM）、阿糖胞苷、奧沙利鉑（OXA）、環(huán)磷酰胺（CTX）。90%以上的患者表現(xiàn)為急性肝損傷，多發(fā)生在藥物應(yīng)用后的5-90天，慢性DILI發(fā)生率較低。依據(jù)發(fā)病機(jī)制分為固有型（直接肝損傷）和特異型DILI（IDILI）。固有型是由于藥物或其活性代謝物對(duì)肝臟的直接破壞，特異型主要因免疫、炎癥等病理反應(yīng)，共同導(dǎo)致破壞。

DILI高危因素：老人、幼兒和女性；存在肝臟基礎(chǔ)疾病的患者；合并結(jié)合、艾滋病、糖尿病、長(zhǎng)期大量飲酒等；合并其他肝損傷藥物，如抗結(jié)核、抗生素、降血脂藥物、中草藥等；合并肝臟局部治療，放療、TACE等；合并免疫抑制機(jī)。

DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)特異性的診斷指標(biāo)，目前采用的是排除性診斷；首先確認(rèn)肝損傷，其次排除其他肝病，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可凝藥物的相關(guān)程度；嚴(yán)重程度分級(jí)；影像學(xué)檢查對(duì)診斷及鑒別診斷有幫助；肝活檢不常規(guī)推薦。目前主要采用RUCAM評(píng)估法，其他評(píng)估法還包括，SEOP法、DDWJ量表、Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

抗腫瘤藥物DILI的治療及預(yù)防：急性期建議使用解毒護(hù)肝+抗炎護(hù)肝藥物；原則上需要待肝臟生化指標(biāo)回復(fù)方可開(kāi)始下一周期化療；加強(qiáng)肝臟毒性的監(jiān)測(cè)、謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥；異甘草酸鎂治療和預(yù)防化療藥物性肝損傷。

未來(lái)臨床發(fā)展需要構(gòu)建和完善DILI大數(shù)據(jù)庫(kù)、建立高靈敏的預(yù)測(cè)、預(yù)警系統(tǒng)；從基因?qū)W、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等對(duì)DILI的發(fā)病機(jī)制深入研究，篩選高靈敏性和高特異性的生物標(biāo)志物；開(kāi)展大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，研發(fā)更有效的治療藥物和治療模式。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心陳曉媛

創(chuàng)新藥上市前安全性監(jiān)控及管控方面，臨床試驗(yàn)中的最大安全性風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)是首個(gè)人體試驗(yàn)（FIH）。非臨床試驗(yàn)對(duì)人體反應(yīng)的預(yù)測(cè)性有限，在毒理學(xué)試驗(yàn)中，嚙齒類動(dòng)物預(yù)測(cè)35——40%的臨床毒性、非嚙齒類動(dòng)物預(yù)測(cè)45-50%的臨床毒性、通過(guò)各種試驗(yàn)種屬預(yù)測(cè)65-70%的臨床毒性，幾乎所有的毒理學(xué)試驗(yàn)都會(huì)顯示藥物具有多種毒性，但其中大部分在人體中觀察不到或者沒(méi)有相關(guān)性。毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果能對(duì)潛在臨床問(wèn)題提供方向性建議，但對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)作用有限。

首次人體研究的安全性風(fēng)險(xiǎn)考慮要特別關(guān)注：①涉及多信號(hào)通路的相關(guān)靶點(diǎn)（多效性作用靶點(diǎn)）的作用方式，如可產(chǎn)生多種生理作用或者免疫或神經(jīng)系統(tǒng)中常見(jiàn)的靶點(diǎn)。②生物級(jí)聯(lián)效應(yīng)或細(xì)胞因子釋放，通過(guò)生理反饋機(jī)制（如免疫系統(tǒng)或凝血系統(tǒng)）可導(dǎo)致無(wú)法充分控制的某種作用的放大效應(yīng)。③化合物藥理作用或PK特征導(dǎo)致與主要靶點(diǎn)不可逆或長(zhǎng)期結(jié)合的作用方式，如藥理活性的持續(xù)時(shí)間與受體的再生有關(guān)，而與分子的PK特征無(wú)關(guān)。

III期研究數(shù)據(jù)的充分分析、及時(shí)針對(duì)安全性信號(hào)進(jìn)行分析和研究可避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。上市后安全性風(fēng)險(xiǎn)的管控要從安全性信息的收集——發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)、合理用藥（人群和劑量）——控制風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)督管理——管理風(fēng)險(xiǎn)三方面進(jìn)行。

總之，沒(méi)有絕對(duì)安全的藥品，創(chuàng)新藥研發(fā)和上市應(yīng)確保持續(xù)的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，全面檢測(cè)、及時(shí)發(fā)現(xiàn)、科學(xué)評(píng)價(jià)安全性風(fēng)險(xiǎn)，制定科學(xué)、可行的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，專注全生命周期的安全性管控。

華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心張濤教授

常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理策略

高血壓：血壓監(jiān)測(cè)，每日至少3次測(cè)量血壓，掌握血壓基本情況，確定自身高血壓的分級(jí)；生活方式的改變（我國(guó)高血壓患者60%為鹽敏感者），限制鹽分的攝入可以部分改善高血壓患者血壓；同時(shí)可以減少脂肪攝入，均衡膳食；根據(jù)高血壓分級(jí)情況用藥，往?？谱稍儗で蠼祲核幬镏委?；要特別注意的是，由于藥物相關(guān)高血壓通常部分患者往往合并腎病，因此必須同時(shí)檢測(cè)患者的腎功能，尿蛋白情況，一旦出現(xiàn)高血壓危象，必須立即停止用藥。

蛋白尿：監(jiān)測(cè)尿蛋白的變化（定性與定量檢測(cè)），尿蛋白檢測(cè)最初2個(gè)月內(nèi)可2周1次，若未見(jiàn)異常，2月后可4周1次；避免合并使用加重腎臟負(fù)擔(dān)的藥物，比如中草藥、化療藥物；藥物治療，根據(jù)藥物不良反應(yīng)的分級(jí)，患者可采取不同的處理對(duì)策；暫停用藥，患者一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或致死性的腎功能損害，必須暫停用藥，同時(shí)對(duì)于既往腎功能不全，腎臟功能3期及以上的患者，用藥徐亞慎重進(jìn)行。

皮膚毒性：①告知患者可能引起手足皮膚反應(yīng)（皮膚變硬或者起繭、發(fā)紅、疼痛、腫脹、手掌或腳部起皰）。②預(yù)防：從用藥開(kāi)始，涂抹保濕霜，穿寬松的衣服、鞋子，避免熱水沐浴，米面直接日曬，防曬。③診斷：影響到手和/或足的一些列癥狀的組合，包括麻木感、麻刺感、燒灼感、紅斑、腫脹、皮膚變硬或者起繭、起皰、發(fā)干/皴裂、脫屑和/或皴裂。④處理：外用保濕霜，止癢藥膏；皮膚?？瓶惯^(guò)敏，激素，抗生素治療暫停/停止用藥；癥狀減緩后再恢復(fù)。⑤監(jiān)控：用藥后每日檢查手足皮膚變化，注意手足感覺(jué)，運(yùn)動(dòng)變化情況。

出血及血栓：處理重點(diǎn)不在治療而在選擇人群，從檢測(cè)、選擇、處理三方面進(jìn)行。

罕見(jiàn)不良反應(yīng)有：胃腸道穿孔、影響傷口愈合、心臟毒性、可逆性后腦白質(zhì)病、甲狀腺功能減退。

總結(jié)

1.合適藥物——合適人群：無(wú)活動(dòng)性出血、凝血障礙；無(wú)難以控制高血壓、蛋白尿；無(wú)嚴(yán)重的心臟功能障礙。

2. 出現(xiàn)反應(yīng)——注意區(qū)分：蛋白尿（2周左右）、皮疹（2-3周）、高血壓、出血及血栓（任何時(shí)間）、動(dòng)脈血栓（高血壓、高血糖、動(dòng)脈粥樣硬化）、靜脈血栓（長(zhǎng)期臥床久坐）。

3. 依據(jù)分級(jí)——對(duì)癥處理：監(jiān)測(cè)血壓、尿蛋白、促凝血時(shí)間，觀察出血、血栓情況，根據(jù)分級(jí)對(duì)癥用藥，減停藥物是關(guān)鍵。

4.特殊藥物——區(qū)別對(duì)待：貝伐單抗（傷口愈合時(shí)間、動(dòng)脈栓塞患者禁用，可逆性大腦后白質(zhì)?。皇婺崽婺幔谞钕俟δ埽?；TKI類藥物（不影響傷口愈合）。