【原】郭軍：黑色素瘤是怎樣改變腫瘤治療的未來和方向的

腫瘤醫(yī)學(xué)論壇 2022-06-16 發(fā)布于廣東

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郭軍教授，北京腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院副院長(zhǎng)，北京市腫瘤防治研究所副所長(zhǎng)，腎癌黑色素瘤內(nèi)科主任。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）執(zhí)委會(huì)委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤專家委員會(huì)主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腎癌專家委員會(huì)主任委員，國(guó)際黑色素瘤研究聯(lián)盟（Society for Melanoma Research）亞太地區(qū)主席，國(guó)際黑色素瘤基金會(huì)（MIF）海外咨詢顧問。

個(gè)體化靶向治療

對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)研究的進(jìn)一步深入，為抗腫瘤治療提供了從分子水平上干預(yù)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路的可能。研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞主要存在BRAF，NRAS和CKIT等基因變異，我國(guó)的突變率分別為25%，7.2%和17%。個(gè)體化靶向治療中，對(duì)于BRAF V600突變的患者推薦BRAFV600抑制劑單藥或者BARF V600抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑；對(duì)于CKIT突變的患者，一般推薦CKIT抑制劑；對(duì)于NRAS突變的患者，沒有特異的抑制劑，一般用位于NRAS下游的MEK抑制劑來治療，但療效欠佳。針對(duì)其他靶標(biāo)（CDK、mTOR等）的治療都在臨床研究當(dāng)中。今年在黑色素瘤學(xué)術(shù)領(lǐng)域有所突破，總結(jié)為如下方面：

1）NRAS突變患者---有待尋找更有效的抑制劑

目前沒有特異的NRAS抑制劑，以往II期臨床研究顯示MEK抑制劑（MEKi）對(duì)于這部分的晚期黑色素瘤患者的有效率為20%左右。Reinhard Dummer教授發(fā)起了一項(xiàng)專門針對(duì)NRASQ61突變患者的III期臨床研究（NEMO研究），對(duì)初治或者免疫治療進(jìn)展的患者給予MEKi（Binimetinib）或者標(biāo)準(zhǔn)達(dá)卡巴嗪化療，中位PFS分別為2.8m和1.5m，有效率分別為15%和7%，總的疾病控制率分別為58%和25%，既往接受過免疫治療的患者使用binimetinib的中位PFS反而更長(zhǎng)，達(dá)5.5m。

2）CKIT突變患者---新型的CKIT抑制劑Dasatinib無突破

既往已證實(shí)伊馬替尼或者舒尼替尼對(duì)于CKIT突變的黑色素瘤患者有效，但由于黑色素瘤的CKIT突變位點(diǎn)多變，總體療效不如BRAF突變的患者。今年Kevin教授公布了E2607研究結(jié)果，這是使用另一個(gè)CKIT抑制劑Dasatinib治療CKIT突變患者的II期臨床研究，全組有效率18%，對(duì)于11號(hào)或者13號(hào)外顯子突變的為20%，并未明顯超越伊馬替尼。

3）BRAF突變患者---合并CDK通路異常的患者療效較差

目前BRAF突變的患者一般推薦BRAF抑制劑或者BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。COMBI-d研究是一項(xiàng)III期臨床研究，其結(jié)果顯示BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAF突變的患者優(yōu)于BRAF抑制劑單藥，使1年生存率從50%左右延長(zhǎng)到75%。Keith T. Flaherty教授進(jìn)一步對(duì)這些患者的基因狀態(tài)進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示同時(shí)伴有CDK通路異常，如CDKN2A基因突變或者缺失的患者接受聯(lián)合治療的PFS和OS都明顯縮短，結(jié)論提示對(duì)于這部分患者聯(lián)合CDK抑制劑可能提高療效。另外其他可能獲益的臨床指標(biāo)為L(zhǎng)DH正常的或者轉(zhuǎn)移部位少于三處的患者1年、2年和3年生存率均提升一倍。

4) CDK通路異常的患者---期待CDK抑制劑的臨床研究結(jié)果

肢端黑色素瘤是亞洲黑色素瘤的一種主要亞型，占50%左右，而在白種人中相對(duì)罕見。在2016年ASCO年會(huì)上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于肢端黑色素瘤CDK通路異常的基礎(chǔ)研究結(jié)果。研究單位是北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科。這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)CDK通路可能是未來肢端黑色瘤一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，在428多例肢端黑色素瘤患者的標(biāo)本中，幾乎有80%左右的患者存在著非常高的CDK通路上基因的異常。該研究入選本屆ASCO會(huì)議的壁報(bào)討論，由來自美國(guó)德克薩斯大學(xué)的Michael A.Davies教授進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。Davies教授對(duì)這項(xiàng)研究給予了高度肯定，他認(rèn)為，“CDK通路可能是亞洲肢端黑色素瘤的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的又一重大發(fā)現(xiàn)，肢端黑色素瘤患者有可能真正進(jìn)入個(gè)體化靶向治療的時(shí)代?！?/section>

免疫治療

PD-1單抗無疑是這兩年來各大實(shí)體腫瘤中的明星藥物，黑色素瘤是所有實(shí)體瘤中對(duì)免疫治療最為敏感療效也最好。也在今年，黑色素瘤率先公布了漂亮的二年和三年生存數(shù)據(jù)。

1） Pembrolizumab—中國(guó)區(qū)臨床研究于7月開始

Pembrolizumab是目前入組黑色素瘤患者最多的一個(gè)藥物，最為經(jīng)典的研究為Keynote001研究。該研究的遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù)也在今年的ASCO會(huì)議上公布，該研究共納入了655例進(jìn)展期黑色素瘤患者，其中75%接受過既往治療。研究結(jié)果顯示，進(jìn)展期黑色素瘤患者可獲得長(zhǎng)期生存獲益，3年總生存（OS）率達(dá)到約40%；完全緩解（CR）率達(dá)15%，中位OS時(shí)間24.4個(gè)月。初治患者3年OS率略高于復(fù)治患者，分別為45%和41%。Pembrolizumab的中位治療時(shí)間為11.3個(gè)月。9%的患者在治療達(dá)到CR后停藥，97%的患者療效持續(xù)。在不良反應(yīng)方面，pembrolizumab的耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為乏力（40%）、瘙癢（28%）和皮疹（23%），僅有8%的患者因不良反應(yīng)停藥。Pembrolizumab的3年生存率達(dá)40%，中位OS為23.8個(gè)月。目前pembrolizumab在國(guó)內(nèi)的臨床研究于2016年7月初啟動(dòng)，預(yù)計(jì)招募二線治療的晚期黑色素瘤患者60例，全國(guó)有8家中心參與。

2） Nivolumab

Nivolumab是首個(gè)拿到黑色素瘤適應(yīng)證的PD-1單抗，并率先于2014年7月在日本上市。關(guān)于該藥物最為矚目的臨床研究還是checkmate 067研究，該研究證實(shí)了nivo單藥優(yōu)于Ipi單藥（目前唯一上市的CTLA-4單抗，2011年批準(zhǔn)治療黑色素瘤），更有意思的是發(fā)現(xiàn)nivo聯(lián)合Ipi后明顯提高了有效率、延長(zhǎng)了總體生存。2016年Jedd Wolchok教授公布了該研究的最新數(shù)據(jù)，945例患者隨機(jī)分Nivo+Ipi，Nivo+安慰劑以及Ipi+安慰劑組。隨訪至今Nivo（nivolumab）聯(lián)合CTLA-4單抗（Ipillimumab）治療組的中位療效維持時(shí)間尚未達(dá)到，Nivo單藥時(shí)間已達(dá)22.3個(gè)月，Ipi單藥組只有14.4月。三組患者的中位PFS分別為11.5、6.9和2.9個(gè)月，其中BRAF野生型患者的中位PFS分別為15.5, 5.6, 和4.0個(gè)月，BRAF突變型患者的中位PFS分別為11.3, 7.1, 和2.8個(gè)月，似乎BRAF野生型患者對(duì)于免疫治療的效果略優(yōu)于BRAF突變型患者。從該項(xiàng)研究看，聯(lián)合組的有效率確實(shí)優(yōu)于單藥組，但3/4度的免疫相關(guān)副反應(yīng)高達(dá)56%，因副反應(yīng)停藥達(dá)38%，這實(shí)在是令人擔(dān)憂，那是否有更安全的聯(lián)合用藥組合呢？

3）更安全的聯(lián)合治療方案？

今年Georgia Long教授公布了Pembrolizumab聯(lián)合Ipi治療的劑量探索Ia期臨床研究，發(fā)現(xiàn)2mg/Kg Q3w+ 1mg/Kg Q3w的劑量組的3/4度副反應(yīng)為25%，因副反應(yīng)停藥比例為19%，初步研究結(jié)果顯示安全性要優(yōu)于其他組合，且總體有效率為57%，包括完全緩解10%，81%的患者腫瘤縮小，平均縮小為55%，療效似乎與腫瘤PD-L1表達(dá)與否無關(guān)。

4）PD-1單抗---是否通吃所有黑色素瘤亞型？

PD-1雖然在晚期的皮膚黑色素瘤中取得了顯著的成績(jī)，但對(duì)于葡萄膜黑色素瘤，其療效還值得探討。今年美國(guó)的一項(xiàng)多中心回顧性分析顯示，PD-1/PD-L1抗體用于晚期眼葡萄膜黑色素瘤的療效僅為3%，中位PFS為2.7個(gè)月。另一項(xiàng)法國(guó)的研究顯示，21名眼葡萄膜黑色素瘤患者接受nivo或pembro的治療，未觀察到任何客觀療效。在靶向治療方面，一項(xiàng)Akt抑制劑±Mek抑制劑的研究顯示，加或不加Mek抑制劑對(duì)療效改善不無作用。并且總共入組的40例患者中只有兩例獲得PR，研究就此終止。據(jù)此，晚期葡萄膜黑色素瘤的治療依然舉步維艱，還需要大量探索性的研究改善患者的生存。