本文作者：陳明  董百強

作者單位：浙江省腫瘤醫(yī)院

        隨著放療技術和理念的不斷進步，SBRT 在早期NSCLC 中已取得良好的局部控率和生存率，達到與手術相似的療效，是一種安全有效的治療手段，在晚期肺孤立轉移灶中同樣有很高的應用價值。

        非小細胞肺癌(NSCLC)占原發(fā)性肺癌的75%~80%，早期（T1-2N0M0）NSCLC 首選手術，5 年生存率約為40%~70%。在體部立體定向放療(SBRT) 出現(xiàn)之前，因高齡或合并內科疾病不可手術或拒絕手術的早期患者多采用常規(guī)分割放療，即總劑量60~70 Gy，單次1.8~2.5 Gy，每周5次，各家報道的5 年生存率很不理想且差別很大（6%~42%）。

        常規(guī)分割放療早期NSCLC 經(jīng)驗如下：①不做淋巴引流區(qū)預防照射，區(qū)域性復發(fā)并不多見，原發(fā)病灶未控和/或進展是主要失敗原因；②劑量-效應關系明顯，提高放射生物等效劑量（BED）可提高療效。

SBRT 的物理技術和生物學理念

        普通三維適形或調強技術進行劑量遞增會增加正常組織的放射性損傷，較長的總治療時間會降低腫瘤局控率。而SBRT具有分割次數(shù)少和單次劑量高的特點，其臨床優(yōu)勢可歸因為:

①圖像引導和大分割提高腫瘤劑量的同時，減少正常組織的照射劑量；

②線性二次模型(linearquadratic model，LQ)預測大分割放療的腫瘤生物效應被低估；

③大多數(shù)腫瘤的SBRT 臨床效應可用經(jīng)典“4R”理論解釋，療效顯著是因為更高的BED；一些腫瘤或許并不缺氧，分次放療的再氧合并不產(chǎn)生明顯的增益；很短的療程對抗腫瘤細胞再增殖；

④對于某些腫瘤而言，大分割照射能激發(fā)抗腫瘤免疫，放療與免疫的聯(lián)合應用是非常值得研究的領域。

早期NSCLC 的立體定向放療

早期不可手術NSCLC 的SBRT   

        早期不可手術NSCLC 的放療效果可與手術相媲美，對于老年或合并有較嚴重基礎疾病的患者，SBRT 在一定程度上優(yōu)于手術治療。

        美國多中心Ⅱ期臨床研究(RT0G-0236)中，55 例早期周圍型不可手術NSCLC 采用的劑量分割方式為18Gy×3次，中位隨訪時間34.4 個月，3 年腫瘤局部控制率、無病生存率以及總生存率分別為97.6%、48.3%和55.8%，中位總生存時間48.1個月，不良反應可耐受，無治療相關死亡發(fā)生。雖然各研究報道的局部控制率和生存率存在差別，但均證實SBRT 安全有效，目前已被列入治療不可手術早期不可手術NSCLC 的首選方法。

早期可手術NSCLC 的SBRT   

        SBRT 除用于早期不可手術NSCLC 患者外，也有研究將其運用于可手術的NSCLC。

        2004 年，Onishi 等對245 例早期NSCLC 進行回顧性分析，其中可手術患者87 例（35%），劑量18~75 Gy/1~22 次，中位BED 108Gy，該研究提示BED 是否大于100 Gy 是治療成敗的關鍵，BED≥100 Gy 者3 年總生存率達88.4%，＜100 Gy則為69.4%。

        日本進行了一項針對可手術的早期NSCLC 的Ⅱ 期臨床研究（JCOG0403），65 例患者采用12Gy×4 次的劑量分割。中位隨訪45 個月，3 年生存率為76%，無4級及以上治療相關毒性。

        2015年Chang 等報告SBRT（31 例）vs手術（27 例）的前瞻性隨機對照研究結果，SBRT 組3 年生存率顯著高于手術組（95% vs 79%）；3年無區(qū)域淋巴結復發(fā)生存率、無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率均無明顯差異。初步表明對于可手術的早期NSCLC，SBRT可達到與手術相似的療效。

中央型及周圍型NSCLC 的SBRT療效是否有差異？   

        Tim?merman 分析70 例SBRT 不可手術NSCLC 的療效，20~22Gy × 3次。對于中央型肺癌（距氣管和支氣管≤1 cm）患者，放療相關毒副反應明顯，但二者（中央型與周圍型）的生存期無顯著差異。Sashendra 也報道了類似結果，說明腫瘤位置不影響療效。

SBRT作為挽救性治療  

        早期NSCLC 的SBRT 主要失敗于野外復發(fā)和遠處轉移，局部和淋巴引流區(qū)域性復發(fā)少見。常規(guī)分割或SBRT 后出現(xiàn)殘留或復發(fā)，再程SBRT 仍是比較理想的治療手段，雖副作用明顯但可控。

晚期NSCLC/肺轉移瘤的SBRT

        Baschnagel 等對32 例肺轉移瘤行SBRT，60 Gy/4~10 次，中位隨訪27.6 個月，1、2、3 年局部控制率和生存率分別為97%、83%、76%以及92%、85%、63%，中位總生存時間40 個月。未觀察到4 度以上毒副反應。SBRT 治療晚期肺孤立轉移灶安全有效。

SBRT 治療NSCLC 的毒性和影像學特點

        SBRT 后的影像學表現(xiàn)可分為早期反應和晚期反應，早期反應常見如放射性肺炎（RP）、放射性食管炎（RE），多發(fā)生在放療后6 個月內；晚期反應主要是放射性肺纖維化（RLF）發(fā)生在放療后的6 個月之后。這些毒性一般屬于輕度，約10%可達到中度，但極少達到嚴重的程度。

        根據(jù)單次CT結果不易區(qū)分SBRT 后纖維化和腫瘤復發(fā)，因此需長期系統(tǒng)檢查以監(jiān)測其改變。一般典型的纖維化在初期會出現(xiàn)進展，6 個月后趨于穩(wěn)定。RTOG 建議根據(jù)CT 來監(jiān)測腫瘤變化，如有增大則進一步PET/CT以明確是否存在與原發(fā)腫瘤類似的SUV升高，若PET/CT考慮復發(fā)則建議穿刺活檢證實。

SBRT 治療NSCLC 預后因素

        放療總劑量及分割方式與預后有明顯量效關系，腫瘤數(shù)目、大小、靶體積等腫瘤負荷指標也與預后明顯相關。多因素分析中，總靶體積＜20 cm3 是預后的有利因素。T1 期的局控率明顯高于T2。

SBRT 的不足

        與手術相比，SBRT 創(chuàng)傷小，但不能進行系統(tǒng)淋巴結清掃及取得病理，存在一定比例區(qū)域失敗。一小部分患者首次治療未取得病理，后續(xù)或復發(fā)轉移后全身治療方案的制定缺少病理和分子病理的指導。因此，SBRT 在疾病診斷和分期的準確性、完整性方面存在一定缺陷。

結語

        隨著放療技術和理念的不斷進步，SBRT 在早期NSCLC 中已取得良好的局部控率和生存率，達到與手術相似的療效，是一種安全有效的治療手段，在晚期肺孤立轉移灶中同樣有很高的應用價值。

        SBRT的正常組織損傷主要表現(xiàn)為輕度的局部放射性肺纖維化，一般不引起明顯臨床癥狀，少數(shù)患者因放療靶區(qū)臨近胸壁，引起胸部疼痛，一般可耐受。

        由于環(huán)境等問題，肺部磨玻璃樣結節(jié)人群較以前明顯增多，且往往為多發(fā)性，該類沒有病理的疑似人群是否積極行SBRT，目前鮮有研究報道。

        PET/CT 等影像技術的發(fā)展提高了肺癌診斷的準確性，對于治療前分期也有重要價值。

        同時，放療對免疫系統(tǒng)的影響已改變其僅為局部治療的初衷，放療與免疫治療相結合是非常值得研究的領域。

        未來SBRT能否更廣泛的用于治療肺癌是機遇和挑戰(zhàn)并存，值得期待。