本文作者：

孫冰   MDACC放療中心訪問學者

張玉蛟（Joe Y. Chang）  MDACC立體定向放療科主任

本文組稿專家：

陳明   浙江省腫瘤醫(yī)院副院長

        非小細胞肺癌（NSCLC)是我國最常見的惡性腫瘤。安德森癌癥中心（MDACC) 是全美腫瘤治療排名第一的機構(gòu)醫(yī)院，現(xiàn)將MDACC 對NSCLC 的放射治療總結(jié)如下。

MDACC 一系列頗具影響力的SABR 研究

        放射外科（SABR），也稱立體定向放療（SBRT）是一種非侵入性治療，在精確的影像引導技術(shù)下給予局部腫瘤以高劑量、低分割的放射治療，可獲得＞95%的腫瘤局控率。MDACC 對I 期NSCLC 進行了多項SABR 臨床試驗和臨床研究，極大地促進了SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的應用。

        SABR 已成為不可手術(shù)臨床Ⅰ期NSCLC 的標準治療，但是在可手術(shù)臨床Ⅰ期NSCLC的地位仍有爭議，主要的擔心是肺內(nèi)或區(qū)域淋巴結(jié)可能有較高的復發(fā)率。MDACC 早在10 多年前即開展了SABR 與手術(shù)對比的前瞻性臨床研究，張教授的團隊于2015 年5月將STARS 和ROSEL 兩個前瞻性、隨機Ⅲ期臨床試驗的合并結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncology（柳葉刀腫瘤）上（Chang JY et al.2015; 16: 630–37），這是第一次SABR與手術(shù)（肺葉切除及縱隔淋巴結(jié)清掃）對比治療Ⅰ期NSCLC的前瞻性結(jié)果發(fā)表。結(jié)果顯示SABR 治療組3 年總生存率顯著高于手術(shù)組；3年無區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)生存率、無局部復發(fā)生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率均無明顯差異；SABR 組3 級治療相關(guān)毒副反應10%，無4 級及以上毒副反應，手術(shù)組3~4級毒副反應44%，1例患者死于手術(shù)并發(fā)癥。以上顯示了SABR 與手術(shù)相似、甚至優(yōu)于手術(shù)的結(jié)果。盡管該研究病例數(shù)目較少，隨訪時間較短，但對于可手術(shù)的I 期NSCLC，SABR 可以作為治療選擇，尤其是年齡大或是合并有多種疾病的患者。

        MDACC 回顧性分析了9093例Ⅰ期NSCLC 接受肺葉切除、亞葉切除，和SABR 治療患者，結(jié)果顯示對于年齡大，合并有多種疾病的患者，SABR 與肺葉切除患者總體生存期無差別。MDACC 回顧分析1092 例接受SABR 治療的Ⅰ期NSCLC 的失敗模式，中位隨訪時間31.7 月時，局部復發(fā)率3.7%，區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)7.2%，遠處轉(zhuǎn)移率16.6%。

        表1為可手術(shù)I期NSCLC患者，前瞻性的手術(shù)與放療隨機對比的臨床試驗，RTOG 臨床試驗方案均可在官網(wǎng)下載，可作為靶區(qū)勾畫、放療分割選擇、危及器官劑量限制的重要參考。

        SABR 除了在早期肺癌的廣泛應用，目前SABR 在MDACC 已經(jīng)更加廣泛的應用在多發(fā)性肺癌、復發(fā)肺癌、寡轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移等，MDACC 約1/4肺腫瘤（包括原發(fā)和轉(zhuǎn)移）接受SABR 治療。

放療與免疫完美結(jié)合—ISABR

        SABR 治療Ⅰ 期NSCLC 可獲得照射野內(nèi)≥95%腫瘤局部控制率，在淋巴結(jié)復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移方面，與手術(shù)治療組的效果相似，盡管SABR 沒有照射區(qū)域淋巴結(jié)。與手術(shù)治療相比為何單純病灶SABR 治療并沒有增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移率？有研究者推測由SABR 殺傷的腫瘤細胞可能成為一個腫瘤疫苗刺激反應，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。那么將來如何進一步提高SABR 療效呢？張教授提出將免疫治療與SABR結(jié)合，大劑量SABR（＞5Gy）殺傷腫瘤細胞后釋放的一些物質(zhì)，可更有效地誘導機體腫瘤特異性免疫，從而殺傷遠位腫瘤細胞，降低遠處轉(zhuǎn)移。這個放療領域的創(chuàng)新策略——免疫治療結(jié)合SABR 的研究設想近年內(nèi)越來越得到研究者的重視。張教授ISABR名稱的創(chuàng)立及進一步研究方向于2016年3月9 日在線發(fā)表于Nature ReviewClinical Oncology）。

        MDACC 胸部放療組目前正在進行ISABR (放療聯(lián)合免疫治療) 的動物實驗；MDACC 目前正在進行的ISABR 臨床試驗有：

①Ⅰ/Ⅱ Ipilimumab (immunother?apy) and stereotactic body radiation therapy (SBRT) in advanced solid tumors

② Ⅰ/Ⅱ randomize trial of Mk3475(immunotherapy) and hypofractionated stereotactic radiation in patients with NSCLC

MDACC 總體治療原則

        MDACC 遵循“No meat no treat”的原則，對于初次診斷的原發(fā)灶必須給予活檢；采用PET/CT 結(jié)合超聲支氣管鏡（EBUS）進行縱膈淋巴結(jié)取樣，如果EBUS 無法取樣，則應用縱膈鏡。對于可手術(shù)Ⅰ ~ Ⅱ 期NSCLC， 通常給予手術(shù)+縱膈淋巴結(jié)清掃；對于無法手術(shù)患者，如肺功能較差（DLCO＜50% ，F(xiàn)EV1＜1.1-1.2L），年齡大，或合并有多種疾病患者，或拒絕手術(shù)的患者，Ⅰ期給予SABR，Ⅱ期根據(jù)具體情況給予同步放化療或單純放療。

SABR 適應癥包括（必須同時符合下列所有條件）：

① 腫瘤直徑＜4 cm 【RTOG 0915(≤5 cm）】；

② N0；

③ 腫瘤不臨近臂叢神經(jīng)或者食管；

④ 胸壁侵犯不明顯（胸壁侵犯不是禁忌證，可以降低單次分割劑量來降低損傷如可給予70Gy/10fx）。

放療劑量

        MDACC 存在多種SABR 分割模式，1~10 fx，34Gy/1fx 至70 Gy/10fx， 原則是無論采用哪種分割模式，核心是腫瘤周圍危及器官不超量，同時腫瘤生物等效劑量（BED）≥100。不同分割模式是根據(jù)腫瘤位置和大小而定，對于中央型和較大腫瘤通常采用更多次分割的模式，外周型則采用更少次分割的模式。外周型和中央型有多種定義，MDACC 胸部放療組及國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）推薦定義“ 腫瘤位于縱膈關(guān)鍵結(jié)構(gòu)包括支氣管樹，食管，心中，臂叢神經(jīng)，大血管，脊髓，膈神經(jīng)和喉返神經(jīng)2 cm 內(nèi)為中央型，2 cm 以外為外周型。

中央型肺癌定義

        1.外周型:對于周圍型腫瘤，通常采用1-4fx 的分割模式，MDACC 最常應用的分割模式為50Gy/4fx 和70Gy/10fx。通常如果50Gy/4fx（如中央型腫瘤，臨近胸壁或臂叢神經(jīng)，腫瘤體積大，多個腫瘤等），無法滿足正常組織劑量限制要求，則給予70Gy/10fx。也采用54Gy/3fx（連續(xù)照射，STARS 臨床試驗）。

        2. 中央型:先前認為SABR會增加治療后死亡率或氣管壞死，因此被認為是“no fly zone”，MDACC 則突破禁區(qū)，給予中央型I 期NSCLC SABR 50Gy/4fx 或是70Gy/10fx，共100 例患者，17 月局部控制率為100%，2~3 級皮炎和胸壁疼痛11%，3 級放射性肺炎1%。RTOG 0813 對中央型NSCLC 的SABR 治療進行劑量爬坡研究，旨在探討適合中央型肺癌的分割模式和耐受劑量。

        3. 腫瘤侵及肺門、支氣管樹，或縱膈，食管，奇靜脈，臂叢神經(jīng)，大血管，脊髓，膈神經(jīng)和喉返神經(jīng)。盡管上述腫瘤為中央型，但不建議給予大分割放療，可能會導致致命性出血。

劑量限制

        不同分割模式，不同危及器官限量不同，MDACC 其他分割模式會根據(jù)分割次數(shù)，參考這兩種分割模式的限量。也可參考NCCN 指南或是RTOG 臨床試驗，相比來說MDACC 的危及器官限量要比NCCN 或RTOG 保守。

小結(jié)

        MDACC 的研究結(jié)果及經(jīng)驗為SABR 的開展提供了充分的數(shù)據(jù)支持和臨床指導原則，預計在未來幾年ISABR 臨床試驗的結(jié)果也會應用于臨床，能夠延長生存期甚至治愈，使更多早期和晚期腫瘤患者獲益。