腹膜轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者長期生存的重要因素，預(yù)后極差，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療存在3 大臨床難點(diǎn)：①發(fā)生率高；②早期診斷難；③生存期短。因而有效的預(yù)防與治療腹膜轉(zhuǎn)移已成為提高進(jìn)展期胃癌療效的關(guān)鍵步驟，近年來，研究人員作了多方面的嘗試治療腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移，但總體療效不甚理想。筆者認(rèn)為治療方式應(yīng)根據(jù)腹膜轉(zhuǎn)移的程度、階段，合理個(gè)體化選擇治療方案。本文圍繞進(jìn)展期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀進(jìn)行探討，以期為腹膜轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療提供理論依據(jù)和前景展望。

本文第一作者

腹膜轉(zhuǎn)移的臨床轉(zhuǎn)移階段

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)主要為腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)、腸梗阻、惡性腹水、疼痛等癥狀，當(dāng)癥狀出現(xiàn)后，意味病期極晚，現(xiàn)有治療手段如：減瘤術(shù)，術(shù)中腹腔溫?zé)峁嘧⒒煹入y以取得療效，延長生存，根據(jù)腹膜種植的“ 種子-土壤”學(xué)說，腹腔游離癌細(xì)胞(ECC)是腹膜轉(zhuǎn)移過程的核心參與者，我們研究發(fā)現(xiàn)，在腹腔形成轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)前，涉及多個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程：ECC 釋放多種細(xì)胞因子，癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，腹膜微環(huán)境中免疫細(xì)胞的重塑，而這一系列進(jìn)程是腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵窗口期，我們稱之亞臨床階段，也是治療的最佳時(shí)機(jī)。

國際上對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分期尚未得到共識。2014年第4版日本胃癌治療指南規(guī)定：不存在其他非治愈因素時(shí)，ECC(+)可以采用包括標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的綜合治療，仍可達(dá)到根治目的；美國Sugarbaker 針對腹膜轉(zhuǎn)移的分期，提出了腹膜癌指數(shù)（PCI）的概念，用于評估腹膜轉(zhuǎn)移狀態(tài)，他認(rèn)為轉(zhuǎn)移局限于腹膜及腹腔內(nèi)臟器表面，通過原發(fā)病灶切除、腹膜切除、淋巴結(jié)清掃以及轉(zhuǎn)移病灶清除等技術(shù)，可以將腹腔內(nèi)肉眼可見病灶全部切除，達(dá)到“組織學(xué)根治”。PCI評分將腹部分為13個(gè)區(qū)域：包括“ 九分法”的9個(gè)區(qū)域，并將小腸及腸系膜分為4個(gè)區(qū)域。對PCI<12的腹膜轉(zhuǎn)移應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療CRS+HIPEC 可顯著提高生存期；法國Gilly PC分期，此分期方法簡單且具可重復(fù)性。

腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移的早期診斷

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的早期以微轉(zhuǎn)移為主，腹膜瘤結(jié)節(jié)體積小，密度低，因而如何早期正確診斷腹膜轉(zhuǎn)移一直是臨床研究者所關(guān)注的課題。術(shù)前增強(qiáng)MDCT 預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移有著較高的準(zhǔn)確率及特異性，目前已逐漸成為預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)首選方法。

腹腔鏡探查是診斷胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移最為可靠地方法  這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用將胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷敏感性提高30%~40%，能有效避免避免一些晚期患者接受不必要的剖腹手術(shù), 這也是2014 NCCN 指南新增推薦的B 類證據(jù)，目的是為了在亞臨床轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)進(jìn)行干預(yù)治療，大大降低ECC(+)患者術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的幾率。  

術(shù)中對胃癌漿膜形態(tài)的觀察能預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移也能判斷ECC狀態(tài)        我們對胃癌漿膜類型與ECC 關(guān)系的長期研究表明，漿膜類型與ECC 陽性率明顯相關(guān)。漿膜類型為正常型時(shí)，ECC 陽性率為0；反應(yīng)型時(shí)，ECC 陽性率為11.5%；結(jié)節(jié)型時(shí)，ECC 陽性率為25.5%；腱狀型時(shí)，ECC 陽性率為57.8%；多彩彌漫型時(shí)，ECC 陽性率為72.0% ；漿膜受侵面積越高，ECC 陽性率越高。另外特殊類型BorrmanⅣ型胃癌多為彌漫浸潤型，病理類型多為印戒細(xì)胞癌，其漿膜類型均為腱狀型及多彩彌漫型，其腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)到90%以上，且5 年生存率不足10%，需要予以關(guān)注。

腹腔液腫瘤標(biāo)志物mRNA檢測可彌補(bǔ)ECC假陰性結(jié)果        我們發(fā)現(xiàn)CEA、CK20、肝素酶、多巴脫羧酶(DDC) mRNA 檢測是檢測腹腔微量癌細(xì)胞的最敏感指標(biāo)。因而我們提出腹膜亞臨床轉(zhuǎn)移治療適應(yīng)癥的建議，ECC(+)、腱狀型或多彩彌漫型漿膜或CEA、DDC、HPA 任一陽性可作為腹腔區(qū)域性治療的參考依據(jù)。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測  在眾多腫瘤標(biāo)志物中, 尚未出現(xiàn)一種國內(nèi)外公認(rèn)能準(zhǔn)確診斷胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，都由于缺乏多中心大樣本的臨床試驗(yàn)而至今未能真正應(yīng)用于臨床。目前CA125 在預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移方面的價(jià)值逐漸為大家所認(rèn)識, 瑞金醫(yī)院報(bào)道研究發(fā)現(xiàn)血清CA125 有著最高ROC 曲線，術(shù)前預(yù)測胃癌腹膜轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率最高，臨床值得推廣應(yīng)用。

其他檢測方法        近年一些新技術(shù)的出現(xiàn)，如應(yīng)用5-氨基乙酰丙酸(ALA-PDD)介導(dǎo)的光動力學(xué)窄帶呈像(NBI)、熒光顯像在胃癌腹腔鏡探查中應(yīng)用的研究，ALA-PDD 在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促作用后能產(chǎn)生有光敏作用的原卟啉, 能在腫瘤細(xì)胞線粒體中聚集, 該方法的腫瘤檢出率遠(yuǎn)高于運(yùn)用傳統(tǒng)白光腹腔鏡探查, 且無不良反應(yīng)出現(xiàn)，若聯(lián)合細(xì)胞學(xué)及分子標(biāo)志檢測，敏感性接近100%。此技術(shù)對進(jìn)一步提高腹腔鏡探查的準(zhǔn)確性有著一定臨床價(jià)值及應(yīng)用前景, 但仍需進(jìn)一步研究。

腹膜轉(zhuǎn)移的治療手段

腹膜轉(zhuǎn)移亞臨床階段是治療的最佳時(shí)機(jī)，亞臨床轉(zhuǎn)移以防治為主；伴有轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的進(jìn)展期胃癌，術(shù)中可行腹腔溫?zé)峄虻蜐B溫?zé)峁嘞矗摲椒ê唵?，易于推廣，可極大減少ECC 在腹腔內(nèi)的殘留，合并氟尿嘧啶植入劑術(shù)中區(qū)域性緩釋化療，可降低術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生，預(yù)后優(yōu)于單純手術(shù)。

術(shù)中溫?zé)崾綔責(zé)岬蜐B液腹腔灌洗（EIPL）和術(shù)后早期腹腔化療（EPIC）        有研究表明EIPL對清除ECC有顯著療效，可作為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防性治療手段之一。術(shù)后早期殘余癌細(xì)胞增殖活躍，腹膜表面尚未發(fā)生粘連纖維化，此時(shí)化療藥可以有效作用于殘余癌細(xì)胞。對TNM 分期Ⅲ期或Ⅳ期的進(jìn)展期胃癌患者實(shí)施手術(shù)切除聯(lián)合EPIC 后，術(shù)后5 年總存活率比單獨(dú)手術(shù)治療明顯提高。

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療(CRS+HIPEC)   其優(yōu)勢在于通過CRS 降低肉眼可見腫瘤負(fù)荷, 同時(shí)聯(lián)合HIPEC進(jìn)一步殺滅微小轉(zhuǎn)移灶最終最大限度地減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量,改善患者預(yù)后。值得注意的是, 并非所有胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者適合CRS+HIPEC 治療, 若患者年齡過大, 一般狀況較差不能耐受手術(shù), 或存在除腹膜轉(zhuǎn)移外的其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 則暫不考慮CRS+HIPEC治療。

術(shù)前輔助腹腔- 系統(tǒng)化療(NIPS)         NIPS 現(xiàn)常用的方案為5-Fu(IV) ，卡鉑(IP) 、多西他賽(IP) 或者S- 1(PO) ，CDDP(IP) 、多西他賽(IP)，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用“S-1 + CDDP + 多西他賽”方案后，經(jīng)組織學(xué)驗(yàn)證50% 的患者腹膜轉(zhuǎn)移灶徹底消失，33% 的患者降低了腫瘤分期。另外ACTS-GC 結(jié)果顯示，S-1 輔助化療可降低腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)31%，是目前防治腹膜轉(zhuǎn)移的優(yōu)選。

免疫療法        在正常的腹膜中含有巨噬細(xì)胞（CD68+）、T 細(xì)胞（CD2+）、NK 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，腹膜的乳斑中免疫細(xì)胞比例更大，腹膜的間質(zhì)細(xì)胞可分泌的促炎性介質(zhì)，促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞增殖，巨噬細(xì)胞的M1向M2 表型的轉(zhuǎn)化可以抑制腹膜轉(zhuǎn)移。綜上所述，腹膜具有一定的抗原提呈和促免疫細(xì)胞增殖等免疫活性，這些特征使腹膜可成為腫瘤免疫療法的一個(gè)新靶點(diǎn)。

問題與展望

對于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的不同階段，治療方法不同，亞臨床轉(zhuǎn)移以防治為主，已有臨床表現(xiàn)的國內(nèi)主要采取姑息性治療措施，目前已有Ⅰ級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持推薦CRS 聯(lián)合HIPEC治療控制惡性腹水、結(jié)合全身化療控制胃癌腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展，由于缺乏統(tǒng)一的規(guī)范及價(jià)格方面的原因，該技術(shù)在我國的推廣還比較困難，亟需深入研究該技術(shù)在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的治療效果。免疫療法作為一種新的治療方式，其前景是光明的，尤其是抗細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD-1）抗體在治療肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌中的顯著療效，使免疫治療備受矚目，其應(yīng)用前景顯示出巨大潛力。

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