作者：徐曉玲  范云

單位：浙江省腫瘤醫(yī)院 

        肺癌的發(fā)病率和死亡率均據(jù)各惡性腫瘤之首，根據(jù)最新數(shù)據(jù)報(bào)道，2015年我國(guó)估算有73.3萬例新發(fā)肺癌病例和60.0萬例死亡病例。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為肺癌的主要亞型，占所有肺癌病例的80%~85%左右。由于驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，近10年，NSCLC已經(jīng)從病理分型向分子分型轉(zhuǎn)化，不同通路的靶向治療藥物各領(lǐng)風(fēng)騷，晚期突變型NSCLC患者的生存時(shí)間已經(jīng)從以往的1年左右延長(zhǎng)至3~4年。然而，一家歡喜一家愁，對(duì)于野生型NSCLC患者，治療手段匱乏，化療仍是主要的治療選擇。如何利用有限的治療藥物達(dá)到療效最大化，已成為這類NSCLC患者的研究熱點(diǎn)。作為一種治療策略之一，“持續(xù)治療”的概念在20多年前就被提出來，在臨床應(yīng)用中不斷被優(yōu)化，直至現(xiàn)在，仍然是NSCLC的一種治療模式。

        “持續(xù)治療”，顧名思義就是不間斷地治療。由于晚期NSCLC的一線化療療效有限，患者的疾病控制時(shí)間較短，能夠有機(jī)會(huì)接受二線化療的患者比率僅在一半左右。為鞏固一線治療的療效以取得最大的臨床獲益，“持續(xù)治療”的概念應(yīng)運(yùn)而生。在早期摸索階段，常常簡(jiǎn)單采用延長(zhǎng)一線化療方案的療程數(shù)以期達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的，故早期的“持續(xù)治療“亦稱為”鞏固治療“。然而，事與愿違，由于含鉑兩藥方案毒性較大，療效有限，這種簡(jiǎn)單的延長(zhǎng)療程數(shù)的“持續(xù)治療”模式并沒有達(dá)到治療目的。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入及治療藥物的增多，“持續(xù)治療”的概念及治療方式逐漸演變成了“維持治療”?！熬S持治療”是指患者在完成一定療程（通常為4~6個(gè)療程）的標(biāo)準(zhǔn)一線方案治療后，如果疾病無進(jìn)展且患者體力狀態(tài)評(píng)分良好，繼續(xù)接受藥物治療，以期取得更長(zhǎng)的疾病緩解時(shí)間和總生存?！熬S持治療“依據(jù)所采用的維持藥物不同分為：同藥維持治療和換藥維持治療。“同藥維持治療”的藥物通常采用一線化療方案中的一種或幾種藥物；“換藥維持“則應(yīng)用與一線化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物或方案。在沒有嚴(yán)重毒性反應(yīng)前提下，“維持治療”將一直進(jìn)行至疾病進(jìn)展時(shí)（晚期患者常采用）或某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)。從上世紀(jì)80年代開始，圍繞“維持治療”開展了多項(xiàng)II、III期多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，多項(xiàng)研究取得了陽性結(jié)果。其中，最得到認(rèn)可的維持治療方式是同藥維持治療；這種治療方式讓一線方案的藥物療效得到了最大發(fā)揮，同時(shí)保留了二線治療方案的選擇空間。在本文中，我們所提出的NSCLC“持續(xù)治療”主要是指“同藥維持治療“這種模式。

        在1982年和1986發(fā)表的三個(gè)假說模型奠定了持續(xù)治療的理論基礎(chǔ)。Goldie and Coldman模型假設(shè)認(rèn)為隨著時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤組織中耐藥細(xì)胞的比例會(huì)增加，需盡早使用非交叉耐藥的藥物，在耐藥細(xì)胞產(chǎn)生前殺死更多的腫瘤細(xì)胞。Repolution模型假設(shè)則指出治療間隙殘留的腫瘤細(xì)胞會(huì)再增殖，最終導(dǎo)致治療失敗，因此，鞏固治療可獲得較佳治療效果。 Norton-Simon模型假設(shè)進(jìn)一步支持了持續(xù)治療的可行性，作者認(rèn)為持續(xù)治療可預(yù)防腫瘤細(xì)胞再生長(zhǎng)，將療效獲益最大化。綜合這三個(gè)模型理論，專家提出對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行持續(xù)治療，可以最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到延緩疾病、延長(zhǎng)生存的目的，由此，誕生了“持續(xù)治療“這一概念及治療模式。

傳統(tǒng)化療方案的探索

        從80年代末至90年代，人們便開始了晚期NSCLC的持續(xù)治療探索研究。早期的持續(xù)治療主要通過直接增加一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案的周期數(shù)來實(shí)現(xiàn)。這些研究最終均以失敗告終，持續(xù)化療組相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療組并沒有顯著的臨床獲益，沒有提高疾病緩解率、不能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）及總生存（OS）。證明單純?cè)黾踊熤芷诓⒉桓纳粕?，且存在降低生存質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。分析失敗原因，主要是因?yàn)楹K兩藥方案的持續(xù)治療有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，且療效有限；導(dǎo)致原計(jì)劃的持續(xù)治療方案未能夠順利進(jìn)行，患者未能在進(jìn)一步的治療中獲益。所以，理想的持續(xù)治療藥物應(yīng)具備單藥有效、耐受性好、可持續(xù)治療等特點(diǎn)。

第三代單藥化療的研究

        至2000-2010年期間，以吉西他濱、紫杉醇為代表的第三代化療藥物逐漸取代了老的化療藥物，它們與鉑類的聯(lián)合成為晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。人們逐漸開始嘗試新的持續(xù)治療模式即第三代細(xì)胞毒單藥持續(xù)治療：一線誘導(dǎo)化療+非鉑單藥持續(xù)治療。早在2003年，Belani等探索了紫杉醇單藥作為持續(xù)治療的可能性。他們將初治進(jìn)展期 NSCLC采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑誘導(dǎo)化療后并獲得疾病控制的患者（130例），隨機(jī)進(jìn)入接受紫杉醇每周方案持續(xù)化療3-4周期或最佳支持治療組（BSC）。該研究提示選擇毒性較低的單藥作為晚期NSCLC患者的持續(xù)治療是可行的，但由于臨床樣本偏小，難以給出明確的結(jié)論。Brodowicz 等（CECOG研究）比較了吉西他濱持續(xù)治療和最佳支持治療的療效和安全性。持續(xù)治療組和最佳支持治療組的至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別是3.6和2.0個(gè)月（p < 0.001），中位生存時(shí)間分別是13.0 和11.0 個(gè)月 (p = 0.195)。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)KPS評(píng)分大于80的患者中，持續(xù)治療組的總生存顯著延長(zhǎng)（25.3月），而最佳支持治療組為12.2個(gè)月；結(jié)論是吉西他濱單藥持續(xù)治療尤其是在體力狀態(tài)良好的患者中是可行的方案，可延長(zhǎng)生存，其毒副反應(yīng)能耐受。CECOG研究是第一個(gè)在亞組分析中得到OS陽性結(jié)果的“持續(xù)治療”研究。Belani的一項(xiàng)類似臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了吉西他濱單藥持續(xù)治療的耐受性良好，但無顯著的生存獲益。IFCT-GFPC0502臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果提示吉西他濱持續(xù)治療可延長(zhǎng)患者的PFS （3.8 vs 1.9個(gè)月），但無OS獲益(12.1vs 10.8 個(gè)月)。目前，NCCN指南推薦吉西他濱用于晚期NSCLC的持續(xù)治療，推薦證據(jù)級(jí)別為IIB。從以上臨床研究中我們看到，三代化療藥物的單藥持續(xù)治療，雖然部分臨床研究證明能顯著延長(zhǎng)患者的PFS或TTP時(shí)間，但未顯著延長(zhǎng)患者OS，臨床獲益有限。

培美曲塞的持續(xù)治療

        培美曲塞是一種抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴的正常代謝過程來抑制腫瘤生長(zhǎng)。已有多項(xiàng)大型、多中心、III期隨機(jī)對(duì)照研究表明，培美曲塞相比其他化療藥物在非鱗癌患者有更長(zhǎng)的OS獲益、更好的安全性，是晚期非鱗NSCLC患者的優(yōu)先選擇。近年來，以培美曲塞單藥作為持續(xù)化療亦取得了值得欣喜的療效。PARAMOUNT臨床試驗(yàn)研究了初治ⅢB 或Ⅳ期NSCLC的非鱗癌患者，經(jīng)4周期培美曲塞+順鉑的化療后，無進(jìn)展的患者隨機(jī)分為培美曲塞持續(xù)治療組與最佳支持治療組；在培美曲塞持續(xù)治療組，患者接受了平均8周期的培美曲塞持續(xù)化療，結(jié)果顯示培美曲塞組有PFS獲益(4.4 vs 2.8個(gè)月)，且顯著延長(zhǎng)了OS (13.9 vs 11.0個(gè)月)。迄今為止，培美曲塞是唯一在持續(xù)治療中取得OS獲益的化療藥物。因此，各治療指南（如NCCN指南、ASCO指南、ESMO指南及衛(wèi)計(jì)委中國(guó)原發(fā)性肺癌治療規(guī)范等）均強(qiáng)烈推薦在培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線治療后得到疾病控制且PS評(píng)分0-1的非鱗癌患者，進(jìn)行培美曲塞的持續(xù)治療。

靶向藥物和抗血管生成藥物的持續(xù)治療

        持續(xù)治療的概念在靶向藥物及抗血管生成治療中更得到很好的體現(xiàn)。有臨床前研究顯示，晚期腫瘤細(xì)胞株持續(xù)給予EGFR-TKI治療，EGFR-TKI能有效控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；停止給藥后，部分腫瘤細(xì)胞株會(huì)再生長(zhǎng)。提示了EGFR-TKI需要持續(xù)給藥。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移中最基本的因素，而且貫穿腫瘤生長(zhǎng)的始終。以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成藥物在晚期NSCLC中的治療地位已得到肯定。目前無論是EGFR-TKIs，還是貝伐珠單抗，其基本治療方式就是持續(xù)用藥。

        正確的篩選持續(xù)治療的受益人群及合理地使用持續(xù)方案是保障患者臨床獲益的重要手段。目前持續(xù)治療主要用于PS評(píng)分為0-1、且經(jīng)過一線誘導(dǎo)治療無進(jìn)展的晚期患者，其中腺癌人群更獲益。最近一項(xiàng)meta分析納入了13項(xiàng)維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)4960例患者。結(jié)果顯示維持治療能使OS明顯延長(zhǎng)（HR 0.83，P<0.001）。其中PS評(píng)分好、單藥治療等均為維持治療獲益的有利因素；在各種化療藥物的比較中，培美曲塞的OS獲益明顯高于其他單藥維持化療。

        盡管培美曲塞的單藥持續(xù)治療取得了OS的明顯獲益，達(dá)到了16.9個(gè)月的中位生存時(shí)間，是否有進(jìn)一步的改善空間？在持續(xù)治療階段，將兩個(gè)低毒、高效藥物進(jìn)行聯(lián)合是否會(huì)錦上添花？有兩項(xiàng)II期研究進(jìn)行了這方面的探索。AVAPERL研究及PointBreak研究均在持續(xù)治療階段比較培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗與單用貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，兩藥的聯(lián)合能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的PFS，但OS未獲益。相比貝伐珠單抗或培美曲塞的單藥持續(xù)治療，兩者聯(lián)合的價(jià)值仍需等待III期隨機(jī)對(duì)照研究（ECOG5508）的結(jié)果。