作者：

鮑慧錚  吉林省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

張偉京  北京世紀(jì)壇醫(yī)院淋巴腫瘤科 

        原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）的概念是上世紀(jì)80年代提出的，后在歐洲及美國淋巴瘤分類中認(rèn)為是彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的一個特殊亞型。PMBL大約占DLBCL的10%，其好發(fā)于青壯年，30-40歲多見，女性發(fā)病率略高于男性，特點為原發(fā)于前上縱隔，超過10cm的大腫塊較常見，常伴有肺部，胸膜及心包的浸潤。

        形態(tài)學(xué)上，PBML 表現(xiàn)為大體積的腫瘤細(xì)胞彌漫增生，胞漿灰白或透亮，細(xì)胞核為圓形或卵圓形。有時可見腫瘤細(xì)胞有多形性的細(xì)胞核，與HL 的R-S細(xì)胞相似。腫瘤細(xì)胞周圍常有不同程度的纖維化和（或）硬化，膠原纖維將腫瘤細(xì)胞包繞并分隔。

        PMBL的免疫組織化學(xué)特點：瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞抗原（CD20、CD19、CD22、CD79a）和B細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（PAX5、BOB1、Oct-3、PU1），而不表達(dá)Ig。多數(shù)病例表達(dá)CD30(表達(dá)較弱且不均勻)、IRF4/MUM1、CD23，Bcl-2表達(dá)較高為80%，部分表達(dá)BCL6，少數(shù)表達(dá)CD10。PMBL 的另一個特點是人白細(xì)胞抗原Ⅰ類或Ⅱ類分子的低表達(dá)。PMBL 同樣存在特異的染色體異常，其中包括9p24 染色體和2p15 染色體的增多，其中9p24 染色體涉及JAK2 基因的過表達(dá)，它是編碼JAK/STAT 細(xì)胞因子依賴的信號通路中的一個蛋白，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存，2p15 染色體涉及c-REL 基因的擴(kuò)增，它編碼核因子NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，可促進(jìn)細(xì)胞生長并抑制凋亡。以及染色體1p、3p、13q、15q、和17p 的丟失。腫瘤細(xì)胞持續(xù)性激活NF-κB和JAK-STAT信號通路，導(dǎo)致SOCS1失活突變。這是PMBL特征性的分子病理學(xué)特征。另外，在原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤與縱隔結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)之間，形態(tài)學(xué)和免疫表型存在一些交叉，基因表達(dá)譜也存在著交叉，PMBL的分子標(biāo)記與HRS細(xì)胞系的表達(dá)譜非常相似，但卻不同于DLBCL。

        關(guān)于PMBL的生存的報道很多，近來研究表明PMBL的預(yù)后要優(yōu)于DLBCL，另外，PMBL確診2年之后再次復(fù)發(fā)的患者要明顯少于DLBCL。IPI評分最初應(yīng)用于DLBCL，但在PMBL中的應(yīng)用價值還不是特別明確。IPI及AAIPI對預(yù)測PMBL的價值有限，原因有以下幾個方面：疾病年齡分布較為年輕，病變局限在縱膈，50%病例為IPI低分。De Sanctis V等治療85例PMBL患者，發(fā)現(xiàn)IPI低?；蚋呶ACOP-B+IFRT方案治療的療效是有差別的，其中IPI 0-1的OS及PFS分別為96%和90%，明顯好于IPI2-3的73%及67%，具有統(tǒng)計學(xué)差異。一項多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)影響OS的不良預(yù)后因素包括增加的年齡、男性、一般狀態(tài)差、更高的分期及是否誘導(dǎo)化療。不同的組織對不良預(yù)后因素的判斷也有所不同，British Colunbia認(rèn)為不良因素包括年齡大于40歲，LDH高于正常上限2倍，PS>2。IELSG認(rèn)為不良因素包括，男性，更晚的分期及更差的身體狀態(tài)。而M. Rieger等人做了一項探索PMBL和DLBCL預(yù)后因素的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后與利妥昔單抗的使用，AAIPI及大腫塊相關(guān)。

        PMBL患者不常見，目前仍缺乏大型前瞻性研究確定最佳治療方法，現(xiàn)如今的治療方案包括CHOP方案、類CHOP樣方案及三線的多藥化療方案。對于早期及晚期的PMBL患者，利妥昔單抗聯(lián)合化療可顯著提高完全緩解率及生存率。Hamlin PA等人回顧性的分析了141例PMBL患者，發(fā)現(xiàn)CHOP或CHOP樣方案無論EFS還是OS均顯著低于NHL-15及HDT/ASCT方案，其中NHL-15方案可獲得最長的OS。Lazzarino 等治療30例PMBL 患者，CHOP 方案的完全緩解率為36%，而MACOP-B 或VACOP-B 方案的完全緩解率為73%。結(jié)果顯示三代化療方案的治療效果要優(yōu)于一線化療方案CHOP。IELSG回顧性的分析了426 例確診的PMBL 患者，得出就生存率而言，三代化療較一線化療更具優(yōu)越性，但仍需隨機(jī)對照試驗的證據(jù)來確定。利妥昔單抗的應(yīng)用很大程度上改善了患者的預(yù)后，有學(xué)者對比了R-CHOP方案與CHOP方案的預(yù)后，5年的無進(jìn)展生存和總生存R-CHOP方案明顯更好，達(dá)到80%和89%，而CHOP方案只有47%和69%，兩者間有統(tǒng)計學(xué)差異。MInT研究同樣證明應(yīng)用利妥昔單抗能提高PMBL的完全緩解率，延長患者的EFS，但OS無統(tǒng)計學(xué)差異。

        那么R-CHOP方案與第三代方案那個療效更優(yōu)呢？實際上兩者的生存狀況無差異。通過對比Sanctis與Zinzani的研究數(shù)據(jù)不難看出第三代化療方案加或不加利妥昔單抗對生存的影響不大，利妥昔單抗似未能獲益，當(dāng)然這還需要一些前瞻性的研究去加以證實。以色列學(xué)者回顧性比較分析了1985 年----2009 年間95 例PMBL 患者使用VACOP-B 方案和CHOP-21 方案以及都加用利妥昔單抗后5 年的PFS和OS，得出VACOP-B 方案優(yōu)于CHOP-21 方案。而均加用利妥昔單抗后這種優(yōu)勢就沒有了，兩者（R-VACOP-B 和R-CHOP-21）PFS 及OS 之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。近來一項回顧性分析比較了97例I~II期PMBL患者應(yīng)用R-CHOP、R-HCVAD及R-EPOCH方案治療效果，其中R-EPOCH方案患者接受放療的概率最低，結(jié)果為R-HCVAD方案的PFS最高，R-EPOCH的PFS最低，原因可能與該組未接受放療的患者較多所致。日本學(xué)者回顧性的分析了345例初治的PMBL患者，R-DA-EPOCH方案無論PFS還是OS均最高，可以獲得良好的治療效果，其次為HDT/ASCT方案，而CHOP方案無論是PFS或是OS均為最差。

        那么放療到底是不是必須的呢？Zinzani等人治療了89例PMBL患者，治療方法為給予MACOP-B 后行縱隔受累野的放療，化療后26%的患者達(dá)到了CR，66%的患者達(dá)到了PR，放療后這些PR患者中93%達(dá)到了CR，總的CR率達(dá)到了88%，而這些患者9年OS為86%，RFS為91%，由此可見放療能顯著提高CR率。一項回顧性的多中心研究同樣證實的這一點，426例PMBL患者接受化療（包括CHOP或CHOP樣方案，第三代化療方案及大劑量的化療），PR患者接受受累野的放療，化療后三種方案的CR率分別為49%、51%及53%，而放療后三組患者CR率則達(dá)到了61%、79%及75%。此外，化療+受累野放療能顯著改善患者的生存。與單純化療相比，化療+受累野放療的患者PFS明顯延長，對于具有高危因素的PBML患者，化療后自體造血干細(xì)胞移植后在給予放射治療也能顯著的提高OS及PFS水平。即使在美羅華問世之后，放療的作用仍是不可取代的。有研究報道6個周期的三代化療方案+美羅華的CR率為44%，12個周期后CR率為62%，而接受放療之后的CR率則達(dá)到了80%，生存也是明顯獲益的。但Giri S等人回顧性的分析了應(yīng)用美羅華后放療的作用的數(shù)據(jù)表明放療對OS的影響不大，其中放療組5年OS為82.5%，非放療組5年OS為78.6%，造成這一結(jié)果的原因可能是美羅華降低了放療的好處，特別是那些化療后達(dá)到PET完全緩解的患者。這一研究的缺點是回顧性的，并未對危險度分析。Avilés A等人做了一項前瞻性的隨機(jī)對照研究，124例經(jīng)化療后達(dá)到CR的PMBL患者隨機(jī)分為2組，一組行IFRT，另外一組作為對照組，結(jié)果表明放療組的PFS及OS均明顯優(yōu)于對照組，分別為72% vs 20%，72% vs 31%，可見放療明顯的提高了患者的遠(yuǎn)期療效。

        PET-CT對放療是否有指導(dǎo)作用呢？一項回顧性分析報道了59例PMBL患者R-CHOP方案化療后被分為2組，一組為PET陰性的患者繼續(xù)觀察，另一組為PET陽性患者接受放射治療，兩組患者5年的OS無明顯差別，原因可能為PET陽性患者治療后縱膈內(nèi)大腫塊為壞死，并沒有腫瘤。IELSG26研究發(fā)現(xiàn)R-化療+放療方案治療結(jié)束后PET評分高低對患者的預(yù)后有影響，PET評分1~3分的PFS及OS要明顯優(yōu)于PET評分為4-5分的患者，分別為99% vs 68%及100% vs 83%。可見PET+不意味著一定有腫瘤，對于獲得高PET評分的患者可能更有意義。此外MSKCC 腫瘤中心在2010 年美國血液學(xué)會年會上報道其進(jìn)行的一項前瞻性臨床試驗中，使用劑量密集的R-CHOP-ICE同時取得了較高的PFS 及OS。其中R-CHOP-ICE 方案為使用4 個周期的R-CHOP-14 方案，并用ICE方案鞏固3 個周期。同時在一項包含有54 例PMBL 患者的回顧性研究中，使用R-CHOP-ICE 方案獲得較好的治療效果，3 年的PFS及OS 分別為78% 和88%。目前大家也在嘗試用一些更強(qiáng)的方案，希望達(dá)到和加用放療相似的結(jié)果，從而減少縱膈放療導(dǎo)致的第二腫瘤的風(fēng)險，以及對心血管系統(tǒng)的損害，但目前仍缺乏前瞻性研究的結(jié)果?，F(xiàn)在進(jìn)行的一項關(guān)于PMBL患者免疫化療后是否需要接受化療的前瞻性研究，可能對我們?nèi)蘸髮MBL的治療起到一定的知道作用，我們期待結(jié)果的出現(xiàn)。目前NCCN指南推薦的一線治療方案包括：6×RCHOP+RT，6×DA-EPOCH-R（若有殘存病灶可加做放療），4×RCHOP+3×ICE±RT。對于放療的作用仍有爭議，若治療后PET結(jié)果陰性，且發(fā)病時無大腫塊的患者，可以考慮觀察。

        PMBL患者要不要做干細(xì)胞移植呢？有研究表明應(yīng)用ASCT對于那些首次治療緩解的患者療效比較好，而對于復(fù)發(fā)難治的患者療效要差。Hamlin PA等人回顧性分析了141例初治PMBL患者，其中一線ASCT的患者EFS與第三代化療方案相當(dāng)，明顯優(yōu)于CHOP及CHOP樣方案，但OS較第三代化療方案差。Rodriguez J等人治療了71例具有高危因素的PNBL患者，根據(jù)GEL-TAMO的經(jīng)驗，誘導(dǎo)化療后給予ASCT作為一線治療方法，移植前49%的患者達(dá)到CR，32%的患者PR，18%的患者誘導(dǎo)化療失敗，移植后75%的患者達(dá)到CR。移植前達(dá)到CR的患者4年的OS、PFS分別為84%、81%。而誘導(dǎo)化療失?。≒R和難治）的患者則分別為49%、42%，明顯劣于前者，另外，首次誘導(dǎo)化療PR的患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于難治的患者，所以高?；虺醮握T導(dǎo)化療PR的患者鼓勵A(yù)SCT作為一線治療，難治性患者預(yù)后很差，需嘗試其他途徑。

        盡管DA-EPOCH-R 及R-CHOP-ICE化療方案治療效果令人滿意，但研制新型藥物仍是治療PMBL的希望。目前的新型藥物包括SGN-35，它是通過一種在血漿中穩(wěn)定的連接體連接CD-30單抗與強(qiáng)效的抗微管藥物MMAE (monomethylauristatin E)組成的抗體-藥物偶聯(lián)物。SGN-35通過選擇性地與CD30陽性細(xì)胞結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)化以及釋放MMAE來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。JAK-STAT 信號通路抑制劑，Incyte 公司生產(chǎn)的選擇性JAK2 抑制劑INCB18424 對于該病的治療有重要的作用，但目前仍缺乏臨床數(shù)據(jù)。另外抗PD-1抗體及CD19-CAR-T均可能成為PMBL有效的治療方法，我們也希望會有越來越多的有效的新藥應(yīng)用于臨床。

        PMBL是來源于胸腺B細(xì)胞的一種惡性腫瘤，是DLBCL的一個亞型，對于PMBL 患者治療，目前仍沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，我們?nèi)栽谔剿鞯倪^程中，CHOP方案的療效仍不是特別令人滿意，DA-EPOCH方案及其他的一些第三代治療方案還是具有明顯優(yōu)勢的，利妥昔單抗結(jié)合上述方案是提高療效的一個治療選擇，放療對于改善局部的控制率是有好處的，但仍需要隨機(jī)分組研究，特別是在美羅華時代，是否需要加放療，仍是我們需要進(jìn)一步探索的問題。ASCT作為一線治療仍需進(jìn)一步研究，對于高危患者是可以考慮應(yīng)用的，但目前仍缺乏隨機(jī)分組的前瞻性研究去加以證實。PMBL的預(yù)后要優(yōu)于DLBCL，IPI指數(shù)仍有局限性，仍需要我們?nèi)ヌ剿鞲玫念A(yù)后系統(tǒng)。最后，我們希望將來隨著PMBL 的生物學(xué)知識的進(jìn)一步擴(kuò)展，能夠研制出更多有效的新藥，因為新藥的研究是未來治愈PMBL的希望。