相比前兩年，2015年結(jié)直腸癌并沒有太突破性的進展，也沒有太爭議性的話題，但是回顧ASCO和ESMO年會，我們還是看到了些許進步。ESMO對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的共識再次更新，更貼近了臨床實踐，也更便于臨床借鑒；晚期結(jié)直腸癌的抗PD-1的免疫靶向治療療效與腫瘤MMR狀態(tài)的相關(guān)性首次揭開；抗HER-2藥物的聯(lián)合治療對于小部分晚期患者顯示出驚人的療效；新藥TAS-102和瑞戈非尼積累了更多的循證醫(yī)學證據(jù)，離中國患者越來越近……本文將對2015年結(jié)直腸癌內(nèi)科治療領(lǐng)域所取得的進展做一盤點。

ESMO轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌共識更新

        2015年ESMO針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的共識進行了更新，主要變化如下：

①根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等綜合評估是否適合接受高強度的治療，不適合（Unfit）治療的患者建議最佳支持治療，對于適合（Fit）的患者將由MDT團隊評估并判斷其治療目標；

②不再根據(jù)轉(zhuǎn)移灶是否可切除，將患者分成0組、1組、2組和3組，而是改用治療目標分組：NED（No Evidence of Disease）、腫瘤需要快速退縮（Cytoreduction）和控制疾病進展（Disease Control）三組。對于NED組患者治療目標是旨在消除所有疾病征象，除了預(yù)后較好且容易切除的患者可以直接進行治愈性手術(shù)（R0切除或聯(lián)合消融），其他患者建議給予新輔助化療后再行手術(shù)切除。對于腫瘤需要快速退縮的患者，如RAS野生型推薦兩藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗治療，RAS突變型患者可采用兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，使得腫瘤能最大可能的快速退縮，爭取到R0切除的機會，或者縮小腫瘤使得癥狀得以控制和腫瘤負荷得以下降。對于需要控制疾病進展的患者，如無靶向藥物的禁忌證，應(yīng)積極采用兩藥化療聯(lián)合靶向藥物的方案，對RAS野生型患者抗EGFR和抗VEGF單抗均有推薦；治療過程中每2～3月進行一次評估，如兩次評估后疾病控制良好，則應(yīng)考慮積極的維持治療；

③再次重申的分子檢測的重要性，如在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受抗EGFR治療前，必須檢測全RAS（包含KRAS基因的2、3、4外顯子和NRAS基因的2、3、4外顯子）；再次強調(diào)BRAF檢測的主要目的是預(yù)測預(yù)后，而不能用于直接指導臨床用藥方案，因BRAF突變患者往往預(yù)后較差，建議體力狀態(tài)允許的前提下應(yīng)給予強烈的方案，如三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗。除此之外，其他的分子檢測結(jié)果多作為科研目的。

阻斷PD-1可治療錯配修復基因缺失的腫瘤

        之前兩項有關(guān)Nivolumab單抗的Ⅰ期臨床試驗共入組了20例晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果僅1例患者出現(xiàn)了完全緩解的療效，而這1例患者恰好是微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR）的患者。2015年ASCO的一項口頭報告報導了抗PD-1單抗Pembrolizumab治療多線失敗腫瘤的臨床試驗結(jié)果，該研究分成錯配修復功能缺失（dMMR）的結(jié)直腸癌組、錯配修復功能完整（pMMR）的結(jié)直腸癌組及錯配修復功能缺失（dMMR）的非結(jié)直腸癌組，每2周分別給予10 mg/kg的Pembrolizumab，研究首要終點是免疫相關(guān)的20周PFS率及緩解率。結(jié)果顯示，dMMR的兩組患者獲得生化緩解，腫瘤標記物顯著下降。三組的客觀緩解率分別為62%、0、60%，疾病控制率分別為92%、16%和70%。結(jié)直腸癌患者中dMMR組的PFS和OS均明顯優(yōu)于pMMR組。該研究是首個采用腫瘤遺傳學來指導免疫治療的研究，展示出抗PD-1單抗治療dMMR腫瘤的遠大前景。另一項Pembrolizumab的臨床試驗KEYNOTE-164正在進行中。

雙重抑制HER-2治療晚期結(jié)直腸癌

        基礎(chǔ)研究顯示，部分對西妥昔單抗耐藥的晚期結(jié)腸癌患者來源的移植瘤表現(xiàn)出HER-2的擴增，而采用拉帕替尼及曲妥珠單抗雙重阻斷HER-2信號通路對HER-2陽性的晚期結(jié)直腸癌原代培養(yǎng)的異體移植瘤有很好的效果，但單藥分開使用效果均不佳。今年ASCO會議上意大利學者的口頭報告HERACLES試驗從849例KRAS第2外顯子野生型的、抗EGFR治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中篩選出46例HER-2陽性患者，最終入組了23例患者，給予曲妥珠單抗首劑4 mg/kg，隨后每周2 mg/kg，聯(lián)合拉帕替尼1000 mg每天口服，直至疾病進展。結(jié)果顯示：緩解率34.7%，疾病控制率高達78%，TTP 5.5月，并且HER-2 3+的患者對比HER-2 2+的患者TTP明顯延長。該項研究雖然病例數(shù)有限，但是明確地顯示：抗HER-2靶向治療是HER2陽性晚期結(jié)直腸癌的新選擇，當然還需要進一步的臨床試驗來證實。

新藥涌現(xiàn)，進入中國指日可待

        TAS-102是一種由細胞毒性劑三氟胸苷（FTD）和胸苷磷酸化酶抑制劑tipiracil鹽酸鹽組成的新型核苷。它的全球多中心Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表在今年的新英格蘭雜志上。該研究入組了800例二線治療失敗、ECOG評分0～1分的難治性、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者，2:1隨機分組，TAS-102組劑量35 mg/m2，一天兩次口服5天，停2天，共2周，每4周為一個周期。主要研究終點是OS。結(jié)果顯示，TAS-102對比安慰劑組OS明顯得到延長、PFS也得到顯著改善。

Regorafenib是一種小分子口服的多靶點抑制劑，對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、Kit、RET和Raf-1等靶點都有一定的抑制作用。因CORRECT研究的陽性結(jié)果已經(jīng)獲得FDA批準用于二線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。今年由中國李進教授和秦叔逵教授牽頭的CONCURⅢ期臨床試驗結(jié)果在Lancet Oncology雜志上全文發(fā)表。該研究入組的是來自中國大陸、中國香港、韓國、中國臺灣、越南的204例二線治療失敗的亞洲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在最佳對癥支持治療的基礎(chǔ)上，瑞戈菲尼對比安慰劑治療，2：1隨機，瑞戈菲尼組予以160 mg口服1次/d，共3周，每4周為一個周期的治療。結(jié)果顯示，瑞戈菲尼組對比安慰劑組，OS 8.8個月 vs 6.3個月，P=0.00016； PFS 3.2個月 vs 1.7個月，P<0.0001。

肝轉(zhuǎn)移局部治療進展

        對于結(jié)直腸癌伴不可切除肝轉(zhuǎn)移的患者，全身治療是最主要的方法，在這些患者中肝臟的局部治療地位非常有限，一直以來未能獲得高級別的推薦。在2015年ASCO會議中，有兩項研究展示了肝轉(zhuǎn)移灶局部治療的結(jié)果，一個為Ⅱ期研究，一個為Ⅲ期研究，但是結(jié)果一個陽性一個陰性，再次將肝轉(zhuǎn)移灶的局部治療推到了爭議的焦點。

        EORTC40004/CLOCC是首個前瞻性探討射頻消融聯(lián)合標準的全身系統(tǒng)治療（化療+/-貝伐珠單抗）治療不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究，計劃入組152例，最終入組119例即被提前終止，主要研究終點是試驗組的30個月OS＞38%。該研究嚴格篩選了入組患者：僅有肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，經(jīng)MDT討論轉(zhuǎn)移灶不可完全切除，肝轉(zhuǎn)移灶最多9個，最大徑不超過4 cm（可行RFA）。2012年初步結(jié)果顯示，全身治療聯(lián)合射頻組的PFS 為16.8個月，單純?nèi)碇委熃M為9.9個月，P=0.025。今年報導了中位隨訪9.7年的結(jié)果：全身治療聯(lián)合射頻組的中位OS和8年OS率分別為45.6%個月和35.9%，而單純?nèi)碇委熃M為40.54個月和8.9%，P=0.01。該研究結(jié)果提示，在經(jīng)高度篩選的不可切除肝轉(zhuǎn)移患者中，在全身系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上適當聯(lián)合射頻治療可以對OS有所貢獻，但是不能推廣到所有肝轉(zhuǎn)移患者。

        SIRFLOX研究是一項Ⅲ期隨機對照研究，入組了經(jīng)MDT討論認為肝轉(zhuǎn)移灶不可切除和射頻，并且僅有肝轉(zhuǎn)移或以肝轉(zhuǎn)移為主的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者530例，試驗組采用mFOLFOX6+/-貝伐單抗全身治療聯(lián)合釔-90標記的樹脂微球通過肝動脈插管給藥，對照組僅采用mFOLFOX6+/-貝伐單抗的全身治療，首要研究終點為PFS。研究表明：試驗組的PFS為10.7個月，未能明顯優(yōu)于對照組，是個陰性結(jié)果；但是試驗組肝臟的無進展情況具有一定優(yōu)勢，肝臟的PFS分別是20.5個月和12.6個月，P=0.002。