盡管免疫化療仍是目前治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）最常用的方法，但仍有諸多不足，一項(xiàng)利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺（R-Square方案）的研究有望改變現(xiàn)狀。該Ⅱ期臨床研究治療38例初治MCL，中位年齡65歲。R-Square方案的近期有效率達(dá)92%，CR率64%，中位隨訪30個月，2年P(guān)FS和OS為85%和97%，中位PFS和OS尚未達(dá)到，療效喜人。套細(xì)胞淋巴瘤首個新型非細(xì)胞毒化療聯(lián)合方案，簡便、安全，而且關(guān)鍵遠(yuǎn)期療效好，顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢，是一項(xiàng)可改變臨床實(shí)踐的新進(jìn)展。

        CALGB 50401研究比較了R-Square方案對比來那度胺單藥治療復(fù)發(fā)FL療效，入組91例中老年患者，中位年齡63歲。R-Square方案具有更高的有效率和更長的中位PFS時間。兩組患者3/4級不良反應(yīng)無明顯差別。2015年ASH會議報(bào)告一項(xiàng)R-Square方案治療復(fù)發(fā)難治DLBCL或轉(zhuǎn)化的濾泡淋巴瘤Ⅱ期臨床研究報(bào)告，有效率33.3%，CR率22.2%。中位療效持續(xù)時間10.2月，中位PFS和OS分別為3.7月和10.8月。有效患者中位OS明顯更優(yōu)。R-Square方案的治療價(jià)值值得期待。

        在2015 ASH年會上，一項(xiàng)意大利多中心Ⅱ期臨床研究中證實(shí)，無法接受自體造血干細(xì)胞移植的敏感復(fù)發(fā)DLBCL患者，接受來那度胺維持治療可明顯改善PFS。在這項(xiàng)研究中，41例敏感復(fù)發(fā)DLBCL，挽救化療后，CR+PR 100%，其中CR 61%，23例接受來那度胺維持治療。挽救化療僅獲得PR的16例患者中，來那度胺治療后6例重新獲得CR。中位隨訪16月，全組29例患者無復(fù)發(fā)，1年P(guān)FS為75±8%，1年OS  84±7%。這項(xiàng)研究首次證實(shí)來那度胺的維持治療可改善復(fù)發(fā)的DLBCL患者的遠(yuǎn)期生存，值得開展進(jìn)一步的臨床研究。

        Tadeusz Robak等首次報(bào)道了LYM3002研究結(jié)果，探討了在標(biāo)準(zhǔn)RCHOP方案中，使用硼替佐米替換長春新堿治療無法接受自體造血干細(xì)胞移植的初治套細(xì)胞淋巴瘤患者，獲得了令人滿意的結(jié)果。在這項(xiàng)國際多中心的Ⅲ期臨床研究中，入組487例初治MCL，均無法進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療患者。隨機(jī)接受VR-CAP或RCHOP化療。相對于RCHOP方案，VR-CAP提高CR率。中位隨訪40月，VR-CAP方案遠(yuǎn)期生存明顯延長，CR患者生存獲益更為明顯并且不良反應(yīng)可以耐受，因此，VR-CAP方案有望成為老年初治套細(xì)胞淋巴瘤患者的一線方案。

        對于初治非生發(fā)中心型DLBCL患者，F(xiàn)ritz Offner等采用同樣的分組方法評價(jià)硼替佐米價(jià)值，164例患者隨機(jī)接受VR-CAP或RCHOP方案化療。令人失望的是，兩組患者OR率和CR率均無明顯差別，中位隨訪24.9月，硼替佐米的加入也未能改善遠(yuǎn)期生存。研究發(fā)現(xiàn)MCL 和non-GCB DLBCL預(yù)后不良均與NF-κB通路過度表達(dá)有關(guān)，而硼替佐米主要作用機(jī)理是抑制NF-κB通路，但治療上述兩種亞型NHL結(jié)果迥異，說明靶向治療乃至惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療仍充滿挑戰(zhàn)，我們必須有清醒的認(rèn)識。

        自體造血干細(xì)胞移植一直是敏感復(fù)發(fā)和部分初治晚期NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但其移植后復(fù)發(fā)率較高為其不足之處，今年，靶向治療藥物與自體移植治療套細(xì)胞淋巴瘤MCL隨訪結(jié)果，令人深受鼓舞，2015 美國血液年會ASH上，Robert Chen等分別報(bào)道了采用R-CHOP治療結(jié)束后，采用利妥昔單抗聯(lián)合硼替佐米或單藥硼替佐米維持治療，取得了比較好的遠(yuǎn)期療效，不良反應(yīng)可以耐受，非常值得我們關(guān)注。另外來自美國安德森腫瘤中心Yago Nieto等報(bào)道，采用全新理念的雙表觀遺傳調(diào)節(jié)（Double Epigenetic Modulation）與ASCT聯(lián)合治療60例復(fù)發(fā)難治HL，DLBCL和T細(xì)胞淋巴瘤（Azacitidine和Vorinostat聯(lián)合GemBuMel作為預(yù)處理方案），遠(yuǎn)期療效相當(dāng)不錯（見圖1）。

CAR-T治療的相關(guān)報(bào)道  

        2015年ASH上，有關(guān)CAR-T治療的相關(guān)報(bào)道成為一大亮點(diǎn)，Cameron J Turtle 等報(bào)道了CD19 CAR-T細(xì)胞治療34例難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞NHL或CLL的研究的結(jié)果。采用CTX，VP-16聯(lián)合氟達(dá)拉濱方案預(yù)處理化療48~96 h后，回輸CAR-T細(xì)胞。15例患者既往接受過自體或異基因移植。預(yù)處理方案總體有效率50%，CR率8.3%。加入氟達(dá)拉濱后，有效率達(dá)67%，CR率提升至42%。而且氟達(dá)拉濱組患者血液中CAR-T細(xì)胞水平明顯高于環(huán)磷酰胺組。2例接受2×107個細(xì)胞/kg治療患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性，并且表現(xiàn)為細(xì)胞輸注后第一天IL-6水平顯著升高。6例CLL患者治療4周后，3例患者獲得CR，1例PR，但是這例PR患者死于難治性肺曲霉菌感染，CAR-T治療的毒性值得關(guān)注。

        另外James N等評價(jià)了15例B細(xì)胞腫瘤患者接受CTX和氟達(dá)拉濱方案預(yù)處理后，回輸抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療，有效率達(dá)80%，8例患者獲得CR。急性毒性均為一過性。但其中1例在回輸?shù)?6天時出現(xiàn)不明原因死亡。

CAR-T中國應(yīng)用情況介紹  

        2015 ASH 會議上，Lung-Ji Chang教授首次在國際上介紹了CAR-T中國應(yīng)用情況，采用四代CD19CAR-T細(xì)胞治療13例耐藥B細(xì)胞淋巴瘤患者，12例患者合并大腫塊，并且合并肺炎、藥物性肝損害等。CD19 CAR-T細(xì)胞治療后3~10月間，8例患者獲得CR，并且外周血CAR DNA拷貝數(shù)穩(wěn)定維持在0.1%～0.4%水平。120天的DFS為53%，10個月OS為55%。治療毒性反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征，消化道大出血和嚴(yán)重的骨髓抑制，這些毒性嚴(yán)重程度與外周血IL-6和IFN-γ水平升高呈正相關(guān)。研究中有3例腫瘤縮小的患者，分別死于血小板下降導(dǎo)致的顱內(nèi)出血、急性腎功能衰竭和心肺并發(fā)癥。四代抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療高腫瘤負(fù)荷耐藥的B細(xì)胞淋巴瘤獲得了比較滿意的療效，但細(xì)胞因子釋放綜合征亟需深入探討。

        目前，具有全新作用機(jī)理的抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞腫瘤，治療的有效性是可以確立的，關(guān)鍵是如何標(biāo)準(zhǔn)化、提高療效質(zhì)量和控制嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征。

        Ibrutinib   在近期新英格蘭雜志發(fā)表的3期臨床研究中，對比了Ibrutinib和苯丁酸氮芥治療老年初治SLL/CLL患者的療效。269例患者隨機(jī)分入兩組，中位年齡73歲。近期有效率分別為86%  vs 35%。中位隨訪18.4月，Ibrutinib明顯延長PFS和OS，并且安全性良好。

        近期發(fā)表的另外一項(xiàng)HELIOS研究中，578例難治復(fù)發(fā)SLL/CLL患者（17P-患者除外）分別接受Ibrutinib聯(lián)合bendamustine和rituximab（IBR）方案和BR方案治療。中位隨訪17月，Ibrutinib組明顯改善了PFS。隨訪18月時，兩組PFS分別是79%和24%，而Ibrutinib并未明顯增加BR方案毒性。Ibrutinib不論治療初治還是復(fù)發(fā)SLL/CLL，均取得喜人的療效，已成為SLL/CLL的最重要的靶向治療藥物。

        ABT-199   在2014年EHA報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，ABT-199單藥口服在復(fù)發(fā)/難治性慢淋患者中取得了76%的有效率，更重要的是該藥物對于傳統(tǒng)化療方案效果欠佳的17p缺失患者同樣有效。2015年ASH會議上，Jeffrey Jones等報(bào)告了ABT-199治療Ibrutinib和Idelalisib無效的CLL患者治療結(jié)果。治療8周后，Ibrutinib組中63.6%獲得PR，Idelalisib組中1例獲得CR，3例PR。另外，ABT-199聯(lián)合BR方案治療47例難治復(fù)發(fā)NHL的Ⅰ期臨床研究中。ABT-199采用3+3劑量爬升模式，患者完成BR方案6程化療后，繼續(xù)行ABT-199維持至2年。共38例可評價(jià)療效，10例患者獲得CR，19患者獲得PR，療效不錯，不良反應(yīng)可以耐受，ABT-199是目前最有效的Bcl-2拮抗劑。

        Brentuximab vedotin  美國 Sloan Kettering紀(jì)念醫(yī)院Craig HMoskowitz 等報(bào)道了一項(xiàng)名為AETHERA的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究，旨在降低復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤患者自體移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究隨機(jī)比較了自體移植后分別接受Brentuximab vedotin（SNG-35）和安慰劑維持治療的療效。329例患者接受上述治療，SNG-35明顯改善了患者的PFS。SNG-35主要的不良事件是外周感覺神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少。本文首次證實(shí)移植后早期Brentuximab vedotin維持治療，可降低復(fù)發(fā)HL移植復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

        Alisertib   Alisertib是其口服制劑，選擇性抑制Aurora A激酶，并已在多種血液腫瘤和實(shí)體腫瘤臨床研究觀察到了一定的療效。在SWOG1108研究中，探索了Alisertib治療難治復(fù)發(fā)外周T細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化的蕈樣肉芽腫的療效，外周T細(xì)胞淋巴瘤患者有效率是30%，但轉(zhuǎn)化的蕈樣肉芽腫患者無效。預(yù)期中位PFS為3月，1年P(guān)FS為8%。Alisertib為治療外周T細(xì)胞淋巴瘤提供了新選擇，值得進(jìn)一步研究。

        CUDC-907   研究發(fā)現(xiàn)某些DLBCL患者存在組蛋白去乙?；父弑磉_(dá)和PTEN/PI3K/Akt信號通路異常表達(dá)。CUDC-907是一種HDAC和PI3K雙通路表達(dá)抑制劑。斯隆-凱特林癌癥中心Anas Younes等公布了CUDC-907治療難治復(fù)發(fā)DLBCL或雙重打擊淋巴瘤（DHL）患者的I期臨床研究結(jié)果。18例DLBCL患者中11例可評價(jià)療效，有效率55%，療效持續(xù)中位時間為119天。3例雙重打擊淋巴瘤患者中，1持續(xù)CR，1例持續(xù)PR，另一例SD患者已保持171天疾病穩(wěn)定。CUDC-907最常見的治療相關(guān)的不良事件為腹瀉，疲勞，惡心和血小板減少，劑量限制性毒性輕中度高血糖和腹瀉。這是全新靶向治療藥物CUDC-907臨床試驗(yàn)報(bào)告。

        PD-1抑制劑是目前腫瘤界最新的免疫治療藥物，StephenM。等報(bào)道了一項(xiàng)PD-1抑制劑治療23例難治復(fù)發(fā)HL臨床研究結(jié)果， 78%患者既往接受過brentuximab vedotin或ASCT治療后復(fù)發(fā)，接受PD-1單抗Nivolumab治療24周后，有效率87%，CR 17%。治療24周時PFS為86%，藥物不良反應(yīng)輕，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PDL1和PDL2高表達(dá)與療效相關(guān)， PD-1抑制劑單藥治療HL療效令人鼓舞，應(yīng)用前景值得期待。

        2015 ASH大會上，來自Dana-Farber癌癥研究的PhilippeArmand等報(bào)道了另一個PD-1抑制劑（Pembrolizumab），治療SNG-35等常規(guī)靶向治療和常規(guī)化療治療失敗的經(jīng)典型HL的療效。71%患者曾接受過自體造血干細(xì)胞移植。結(jié)果顯示有效率達(dá)64%，CR率16%。中位隨訪9.7月，截止末次隨訪，中位有效維持時間未達(dá)到。最常見的治療相關(guān)的不良事件為甲狀腺功能減退癥、腹瀉惡心和肺炎。Pembrolizumab單藥治療在難治性HL患者中獲得如此高效令人驚訝，值得持續(xù)關(guān)注。

        來自澳洲 Mark S Hertzberg等報(bào)道了中高危DLBCL免疫化療4療程后，PET/CT如果陽性，則將化療改為RICE方案繼續(xù)化療3療程，然后加ASCT鞏固治療，PET/CT陰性組繼續(xù)原方案化療到6療程。結(jié)果PET/CT陽性和陰性的遠(yuǎn)期療效相似，2年P(guān)FS分別為67%和74%，2年OS分別為78%和88% ，P=0.114（見下圖）。本文是首次根據(jù)PET/CT結(jié)果指導(dǎo)DLBCL后續(xù)治療的臨床隨機(jī)對照結(jié)果報(bào)道，臨床意義重大，值得借鑒。

        采用相對簡便的化療方案P-Gemox治療早期和晚期復(fù)發(fā)NK/T淋巴瘤的長期隨訪結(jié)果如何，一直受到許多同行的關(guān)注，2015年中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院黃慧強(qiáng)等，代表該院淋巴瘤治療中心多次在國際大會上報(bào)道了治療結(jié)果。56例初治Ⅰ/Ⅱ期NKTL患者接受了P-GEMOX方案聯(lián)合局部擴(kuò)大侵犯野放療治療，結(jié)果顯示P-GEMOX方案近期有效（RR）率89.3%，CR率62.5%，聯(lián)合放療后RR率上升至 94.6%，CR率 89.3%，PR率 5.4%。中位隨訪35.2月，全組患者4年OS和PFS分別為90.7±4.0% 和89.1±4.2%（見圖2）。Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)少見。對比目前文獻(xiàn)報(bào)道的SMILE，LVP，CHOP+L-asp等方案序貫聯(lián)合放療的治療方式，P-Gemox聯(lián)合擴(kuò)大野放療的近期有效率及遠(yuǎn)期生存率均令人鼓舞，是治療初治ⅠE/ⅡE期 NKTL患者的一種高效、簡便和可行的治療選擇。另外，P-Gemox單獨(dú)治療初治Ⅲ/Ⅳ期和難治復(fù)發(fā)NKTL患者同樣取得了不錯的療效。共入組60例患者，包括15例初治和45例難治復(fù)發(fā)患者。全組P-Gemox化療后，有效率73.7%，CR率36.8%， 11例獲得CR后接受了自體造血干細(xì)胞移植的治療鞏固。中位隨訪29.1月，中位OS和PFS分別為23月和12.8月，全組患者4年OS和PFS率分別為43.0±7.3%和36.5±6.9%（見圖3）。Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)少見，無治療相關(guān)死亡；未出現(xiàn)因培門冬酶過敏需停止治療；且臨床應(yīng)用簡便，部分患者在門診執(zhí)行化療。與目前NCCN指南推薦的SMILE/AsperMetdex方案比較，此方案同時具有高效、低毒和簡便的特點(diǎn)，非常值得臨床上進(jìn)一步的探討。 

來源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇