曲妥珠單抗

全球批準第一個針對HER2過表達乳腺癌的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗，它能與ErbB2 細胞外結(jié)構(gòu)域相結(jié)合。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療均能夠改善患者的緩解率，以及大多數(shù)患者的生存期。在早期乳腺癌的輔助治療過程中，曲妥珠單抗合并或續(xù)貫化療進行治療在PFS和OS方面均有顯著性獲益。曲妥珠單抗在治療HER2陽性乳腺癌患者中已有明顯的臨床效果，并被認為是輔助治療和轉(zhuǎn)移后治療的標準治療方案。隨后有多個隨機試驗(Ⅱ和Ⅲ期)探索了在HER2 陽性乳腺癌的新輔助化療中加入曲妥珠單抗的療效，其一致的結(jié)論是與未加入曲妥珠單抗相比，新輔助化療中加入曲妥珠單抗后pCR 得到了明顯提高。最近的一項Meta分析中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案提高了HER2 陽性乳腺癌患者的pCR。對于HER2過表達新輔助患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療盡管pCR 得到了提高，仍有相當一部分患者未達到PCR，而在未達到pCR的患者中，保持著復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風險。曲妥珠單抗耐藥或未完全阻斷HER2信號通路是主要的問題，而雙通路阻斷可能是克服此問題的策略之一。曲妥珠單抗的有效性促使人們?nèi)ふ移渌膳c曲妥珠單抗聯(lián)用或序貫使用的HER2 靶向藥物，以提高治療療效。

拉帕替尼

拉帕替尼是一種作用于細胞內(nèi)靶點的小分子激酶抑制劑，在表達p95ErbB2 變異體且缺乏ErbB2 細胞外結(jié)構(gòu)域的腫瘤細胞中表現(xiàn)出臨床抗腫瘤活性。曲妥珠單抗、拉帕替尼的抗 HER2 雙靶向藥物聯(lián)合在 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性已經(jīng)得到證實。

NeoALTTO試驗結(jié)果顯示，與單靶治療組相比，雙重抗HER2 治療明顯提高了病理完全緩解率。曲妥珠單抗單藥治療的緩解率為29%，拉帕替尼單藥治療的緩解率為25%，聯(lián)合治療的緩解率為51%。雙靶的pCR率高于單靶曲妥珠單抗或拉帕替尼，且這一試驗證實雌激素受體陰性腫瘤患者比雌激素受體陽性的腫瘤患者的病理完全緩解率高。2013年SABCS會議上，NEOALTTO研究雙重HER2阻斷劑聯(lián)合治療提升的病理完全緩解率是否可以轉(zhuǎn)化無事件生存期和總生存期的改進，結(jié)果顯示獲得pCR的患者與未獲得pCR 的患者相比，EFS和OS顯著改善。

CHER-LOB 試驗是一個非比較性的Ⅱ期試驗，結(jié)果顯示，乳腺和淋巴結(jié)病理完全緩解率從曲妥珠單抗組的25%(低于預(yù)料值)或拉帕替尼組的26.3%提升至雙重HER2抑制劑的46.7%。HR陰性的患者的病理完全緩解率較高。

帕妥珠單抗在新輔助化療初露頭角

NeoSphere 研究將入組患者，隨機分為四組：多西他賽+ 曲妥珠單抗、帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗+多西他賽、多西他賽+ 帕妥珠單抗及帕妥珠單抗+ 曲妥珠單抗不含化療組。這些患者手術(shù)后，都接受了蒽環(huán)和曲妥珠單抗的治療。結(jié)果表明，兩種單抗聯(lián)合化療治療組患者的pCR達到45.8%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組29%，帕妥珠單抗聯(lián)合化療組24%，而兩種單抗聯(lián)合不含化療組的pCR 僅有17%，低于聯(lián)合化療組，且在接受單純生物單抗治療組中有三分之一的患者沒有效果，因此對于患者是否可以單純接受生物單抗的治療還需要找到明確的預(yù)測的生物標志物。

TRYPHAENA研究，共入組了225 例HER2 過表達的患者，隨機分為三組，所有的患者均接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的治療。A 組和B 組都是在接受了3FEC-3D 的治療后開始接受單抗治療的，A 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合FEC 治療，B 組接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療。C 組的治療方案是6 個周期的多西他賽、卡鉑、帕妥珠單抗和曲妥珠單抗。結(jié)果表明，pCR：A組為61.6%，B組57.3%，C組66.2%，并且患者接受兩種單抗的治療時間對于pCR的影響也較小，并且對于激素受體陰性的患者具有更高的pCR。

2013年9月30日，F(xiàn)DA基于高的pCR提高率，F(xiàn)DA批準了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽用于HER2 過表達的局部晚期、進展期或早期的乳腺癌患者的新輔助治療。在新輔助化療中，有證據(jù)顯示PCR 預(yù)測生存。那么通過雙靶治療使得PCR的提高最終能否轉(zhuǎn)化為疾病生存的提高呢？2013年SABCS會議公布的NEOALTTO探索性分析顯示結(jié)果顯示獲得pCR的患者與未獲得pCR的患者相比，EFS和OS顯著改善，獲得pCR 3年EFS=86%，非pCR3年EFS=72%，P=0.0003；獲得pCR3年OS=94%，非pCR3年OS=87%，P=0.005。

明確HER2陽性乳腺癌患者最佳新輔助治療方案的需求正變得越來越迫切。

Hayashida 等于2014年在JNCI 雜志上發(fā)表了一篇meta分析，薈萃分析結(jié)果顯示聯(lián)合雙靶向藥物聯(lián)合治療組PCR 高于單靶向藥物聯(lián)合藥物治療組，有統(tǒng)計學差異，而在雙靶向治療組之間無差異。然而，拉帕替尼因不良事件而治療完成率較低。該研究得出結(jié)論：雙抗HER2靶向藥物聯(lián)合化療是HER2陽性乳腺癌新輔助化療中最有效的治療方案。

HER2陽性乳腺癌新輔助雙靶治療明顯提高pCR，多個研究明確了HER2陽性乳腺癌治療價值，但是，近期若干問題需要進一步的討論和重視。

1. 在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上增加拉帕替尼能否帶來額外的臨床獲益？

我們認同和強調(diào)拉帕替尼能作為雙HER2通路抑制的搭檔之一。但從最近的臨床研究顯示具有不一致的結(jié)論。從meta分析的結(jié)論來看，接連的臨床研究顯示采用曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的雙靶抗HER2 治療獲得較高的pCR，但是較小毒性的帕妥珠單抗在未來也越來越被考慮雙靶治療的搭檔。

2. 抗HER2 治療過程產(chǎn)生的耐藥問題？

患者對于抗HER2 治療產(chǎn)生耐藥問題是非常嚴重的，盡管曲妥珠單抗聯(lián)合化療能顯著提高早期HER2 陽性乳腺癌患者的pCR和OS，但是這些患者往往在經(jīng)過1 年的初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。曲妥珠單抗應(yīng)該聯(lián)合哪個靶向藥物才能克服這個耐藥問題呢？從目前的觀點來看，拉帕替尼能提高pCR和OS，但是不良反應(yīng)也是臨床考慮因素之一。

3. 當前癌癥治療經(jīng)濟成本的挑戰(zhàn)？

治療的成本效益分析顯得越來越重要，成本效益是雙靶治療經(jīng)濟評估的重要組成部分。根據(jù)對于134名診斷5年的乳腺癌患者例行隨訪調(diào)研發(fā)現(xiàn)，94%患者認為醫(yī)生應(yīng)該告知患者醫(yī)療費用，88% 患者關(guān)注癌癥治療的成本。因此，由于T-DM1 的高成本，美國國立衛(wèi)生健康研究所(NICE)考慮其成本效益停止使用T-DM1。乳腺癌并不是單一的疾病，而是一種根據(jù)治療反應(yīng)和預(yù)后結(jié)果來治療的復(fù)雜性疾病，因此一刀砍的治療并不適合乳腺癌治療，對于治療意義和適應(yīng)證評估后，應(yīng)該給予公平的分配支出。對于激素受體陰性和HER2 陽性患者，雙靶抗HER2治療越來越重要，雙靶治療仍然是早期HER2陽性乳腺癌非常有前途的治療選擇。2014年ASCO指引，建議的是根據(jù)方案的獲益、副作用和成本制定不同癌癥治療方案的記分卡指導(dǎo)臨床。從現(xiàn)有的證據(jù)去研究和確定最有效的，經(jīng)濟最優(yōu)的治療方案將是個困難，但值得我們?nèi)ヌ魬?zhàn)。

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