鼻咽癌起源于鼻咽上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，80%的全球新發(fā)病例發(fā)生在亞洲，而我國(guó)占了一半，高發(fā)于廣東及其鄰近地區(qū)，曾被稱為“廣東瘤”。與其它復(fù)雜疾病一樣，鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多步驟的結(jié)果。遺傳易感基因、Epstein-Barr (EB)病毒和危險(xiǎn)環(huán)境因素的暴露使得個(gè)體基因突變不斷累積，最終導(dǎo)致鼻咽癌。發(fā)現(xiàn)鼻咽癌致病因素，提高鼻咽癌早期篩查和診斷，是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌有效防治的重要環(huán)節(jié)，本文將概述相關(guān)的基礎(chǔ)研究進(jìn)展。

鼻咽癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展

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| 貝錦新 麥海強(qiáng) 曾益新 |

| 中山大學(xué)腫瘤防治中心 |

鼻咽癌遺傳學(xué)研究

個(gè)體遺傳背景差異是導(dǎo)致不同疾病等表型差異的基礎(chǔ)

鼻咽癌局部高發(fā)于我國(guó)兩廣地區(qū)，大約10%患者具有家族史；并且，移民流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于當(dāng)?shù)厝巳海A人后裔具有更高的鼻咽癌發(fā)病率。提示，鼻咽癌具有一定的遺傳易感性。通過(guò)血清學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因的亞型HLA-A2和Bw46與鼻咽癌發(fā)病相關(guān)；此后，陸續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)HLA區(qū)域可能存在重要的遺傳易感基因。2002年，以中山大學(xué)腫瘤防治中心為主的研究團(tuán)隊(duì)利用全基因組掃描和連鎖分析，發(fā)現(xiàn)廣東鼻咽癌高發(fā)家系患者的易感基因位于4號(hào)染色體p15.1-q12區(qū)域，為鼻咽癌的遺傳易感性提供了直接的證據(jù)。隨后，研究者們發(fā)現(xiàn)了另兩個(gè)易感基因區(qū)域位于3號(hào)染色體3p21.3-21.2和5p13.1。這些研究結(jié)果提示，鼻咽癌發(fā)病可能存在多個(gè)不同的易感基因，即鼻咽癌是涉及多因素、多步驟的復(fù)雜致病過(guò)程。

免疫系統(tǒng)、DNA損傷和修復(fù)以及代謝機(jī)能對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展起著重要作用

針對(duì)與這些功能相關(guān)的基因，科學(xué)家們利用病例-對(duì)照研究，探討它們與鼻咽癌發(fā)病的相關(guān)性。最為一致的研究結(jié)果是HLA等位基因與鼻咽癌遺傳易感性高度相關(guān)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們完成了全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，分別發(fā)現(xiàn)了TNFRSF19、MECOM、CDKN2A/2B、ITAG9等新的鼻咽癌易感基因，并再次確證了HLA是鼻咽癌易感性的主要基因。TNFRSF19、MECOM、CDKN2A/2B 分別參與TGF-β和JNK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，提示鼻咽癌的致病可能與這些信號(hào)通路的失調(diào)有關(guān)。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和普及，我們可以預(yù)期看到相關(guān)的研究，通過(guò)獲取鼻咽癌患者更多的遺傳信息，進(jìn)行關(guān)聯(lián)比較分析，發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌患者中富集的有害變異等，最終確定鼻咽癌的遺傳致病模式。

鼻咽癌病毒學(xué)研究

愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤發(fā)生相關(guān)的病毒。絕大部分的鼻咽癌組織細(xì)胞屬于非角化未分化類型，其中EB病毒編碼基因檢出率為100%。EB病毒DNA含量和編碼蛋白抗體水平，是鼻咽癌輔助診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)。研究表明，EBV編碼基因LMP1和EBNA1因在鼻咽癌發(fā)生過(guò)程中的重要作用而備受關(guān)注，它們參與一系列信號(hào)通路引起上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。這些都說(shuō)明，EB病毒與鼻咽癌高度相關(guān)。另一方面，EB病毒感染具有普遍性，人群感染率達(dá)95%以上，并且EB病毒與鼻咽癌、淋巴瘤、急性單核細(xì)胞增多癥、部分胃癌等都有相關(guān)性，而這些疾病的發(fā)病均呈現(xiàn)局部高發(fā)。提示可能存在疾病特異的EB病毒亞株。為此，科學(xué)家們嘗試探討不同的EB病毒亞型與鼻咽癌的相關(guān)性。圍繞這個(gè)假說(shuō)，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家主要以EB病毒編碼基因LMP1和EBNA1序列突變區(qū)分EB病毒亞型，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，亞洲人群較常見感染EBV亞型China 1、China 2和B95-8，而China 1在鼻咽癌患者中頻率相對(duì)更高。近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心研究人員發(fā)現(xiàn)EB病毒編碼基因RPMS1一個(gè)突變顯著高頻存在于鼻咽癌患者，攜帶該突變?cè)黾颖茄拾╋L(fēng)險(xiǎn)達(dá)6倍；該突變頻率與鼻咽癌在不同區(qū)域發(fā)病率相關(guān)，并且與淋巴瘤、胃癌等腫瘤沒有關(guān)聯(lián)，提示以該突變?yōu)榇淼腅B病毒亞株可能解釋了鼻咽癌區(qū)域高發(fā)的現(xiàn)象。然而，由于以上分型技術(shù)都只能針對(duì)EB病毒基因組的局部位點(diǎn)進(jìn)行分析，未來(lái)研究需要掃描EB病毒全基因組，以明確是否存在更高致癌性的病毒亞株。并且，如何通過(guò)編輯EB病毒基因組，研究特定EB病毒編碼致癌基因和其他相關(guān)基因的致癌分子機(jī)制，將是解釋EB病毒參與調(diào)控鼻咽癌致癌的重要內(nèi)容。此外，遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的鼻咽癌易感基因中，HLA與防御EB病毒感染有關(guān)，TNFRSF19與EB病毒編碼的LMP1同屬于腫瘤壞死因子受體超家族，提示EB病毒與宿主基因的相互作用亦在一定程度上影響鼻咽癌最終致病。

鼻咽癌環(huán)境因素暴露

不同的環(huán)境暴露或者接觸是增加多種腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的外在因素。無(wú)論在鼻咽癌高發(fā)區(qū)或是低發(fā)區(qū)，吸煙均是增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素；吸煙史越長(zhǎng)、吸煙量越大，患病風(fēng)險(xiǎn)也越高。一項(xiàng)研究指出，吸煙與EB病毒的血液指標(biāo)陽(yáng)性顯著相關(guān)，進(jìn)而，功能學(xué)研究顯示，香煙提取物能夠激活EB病毒，促進(jìn)EB病毒復(fù)制、立早期病毒基因和裂解期基因的表達(dá)。飲酒與鼻咽癌發(fā)病相關(guān)性有一定爭(zhēng)議，但綜合分析結(jié)果說(shuō)明，大量飲酒同樣增加鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)，而少量飲酒卻降低患病風(fēng)險(xiǎn)。吸煙和飲酒可能是大部低發(fā)區(qū)分化鱗狀細(xì)胞類型鼻咽癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，而對(duì)于主要的類型未分化鼻咽癌來(lái)說(shuō)，吸煙作用可能不重要。明確吸煙和飲酒對(duì)不同鼻咽癌類型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)貢獻(xiàn)，有賴于后續(xù)更多和更大規(guī)模的流行病學(xué)研究。

較多的研究說(shuō)明，食用腌制咸魚顯著增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。咸魚中含有一種具有致癌作用的亞硝酸鹽成分，可能與鼻咽癌發(fā)病有關(guān)。童年時(shí)期食用咸魚患病風(fēng)險(xiǎn)約為成人的兩倍。同樣，其他腌制類食物如咸菜、非洲的牛油、腌肉等，也含有亞硝酸鹽成分，與鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。另一方面，攝入足量的新鮮蔬果能夠顯著降低鼻咽癌患病風(fēng)險(xiǎn)30%～50%，這個(gè)結(jié)論和其他腫瘤類似。職業(yè)工作中暴露的環(huán)境因素與鼻咽癌發(fā)病的相關(guān)性也有所研究，其中基于中國(guó)、美國(guó)和英國(guó)的研究說(shuō)明，木工接觸的木屑粉塵是鼻咽癌的危險(xiǎn)因素，這可能與鼻咽部滯留塵屑而導(dǎo)致的慢性鼻炎有關(guān)。其他的環(huán)境因素比如化學(xué)物質(zhì)、中草藥食材等與鼻咽癌的相關(guān)性需要更多的研究以確定。

鼻咽癌基因組學(xué)研究

腫瘤是體細(xì)胞突變不斷累積的結(jié)果，因此，明確腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵突變事件是闡明致癌機(jī)制、發(fā)現(xiàn)診治相關(guān)分子標(biāo)志物的重要前提。根據(jù)染色體核型分析，早期的一些研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織存在3號(hào)染色體斷臂的缺失。隨著科技的發(fā)展，科學(xué)家們通過(guò)全基因?qū)W水平的等位基因分析，發(fā)現(xiàn)85%的鼻咽癌腫瘤細(xì)胞在多個(gè)染色體區(qū)域發(fā)生等位基因缺失（3p、9p和14q），提示這些區(qū)域可能存在抑癌基因的失活。最近，利用高通量測(cè)序技術(shù)，新加坡研究者從全基因組水平繪制腫瘤體細(xì)胞突變圖譜，通過(guò)比較56對(duì)鼻咽癌患者組織的全基因組所有編碼基因的突變，發(fā)現(xiàn)存在頻率較高的染色質(zhì)修飾相關(guān)基因ARID1A基因突變，提示染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定可能是鼻咽癌發(fā)病的重要事件；同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)ERBB-PI3K通路相關(guān)基因的突變累積，這些突變累積顯著與患者低總生存率有關(guān)。針對(duì)這些通路相關(guān)基因，目前已經(jīng)有不同的臨床2期和3期藥物，提示這些藥物也許可以應(yīng)用于改善鼻咽癌治療。

小結(jié)與展望

總之，隨著科學(xué)理論和技術(shù)的快速發(fā)展，鼻咽癌基礎(chǔ)研究不斷得到突破性進(jìn)展，推動(dòng)鼻咽癌防治進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。目前我們對(duì)于鼻咽癌致病的主要因素包括遺傳易感基因、病毒感染和危險(xiǎn)環(huán)境暴露等有了更深入的了解。一方面，這些研究成果已經(jīng)被運(yùn)用于開發(fā)鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)芯片，隨著該芯片的不斷完善，將有望進(jìn)行鼻咽癌的高危人群篩查和預(yù)警，實(shí)現(xiàn)鼻咽癌的早期診斷和早期治療，極大地增加患者治愈的可能性。另一方面，這些研究結(jié)果也進(jìn)一步明確了EB病毒感染對(duì)鼻咽癌致病的重要作用，提示EB病毒疫苗可能是鼻咽癌預(yù)防的重要突破口。同時(shí)，隨著鼻咽癌基因組學(xué)的發(fā)展，我們將有望獲得更加完整的鼻咽癌突變圖譜，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌的致病基因、分子診斷標(biāo)志、及其治療靶點(diǎn)，使得患者治療效果明顯提高。