“雙重打擊（DH）”彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是指同時(shí)存在MYC和BCL2/BCL6基因重排的一組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤亞型，如果三者均存在基因重排則稱為“三重打擊（triple-hit，TH）”。應(yīng)用FISH檢測(cè)方法，可以發(fā)現(xiàn)約l/3的DLBCL病例中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的發(fā)生率僅5%～14%，因此，DHL在DLBCL中所占比例并不高，多項(xiàng)研究報(bào)道的發(fā)生率小于10%。

臨床之所以關(guān)注這組為數(shù)不多的患者，系因?yàn)槠涮厥獾呐R床表現(xiàn)和明顯的不良預(yù)后。單純BCL2或BCL6基因重排對(duì)DLBCL預(yù)后是否有不利影響尚不確定；在伯基特淋巴瘤中存在典型的MYC基因重排單一核型，預(yù)后也較好。但是存在MYC基因重排的DLBCL病例通常攜帶復(fù)雜核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排這些其他染色體異?；蛘邚?fù)雜基因改變，則會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，雙重打擊DLBCL（DHL）就診時(shí)大多數(shù)患者處于疾病晚期，往往呈高侵襲性，病情進(jìn)展迅速，乳酸脫氫酶水平顯著升高，常伴有結(jié)外病灶侵及，IPI評(píng)分高危，對(duì)R-CHOP治療效果不滿意，而且由于這組患者的中位發(fā)病年齡在60歲以上，難以耐受更強(qiáng)的治療方案，因此預(yù)后差。加拿大BC?。?/span>BCCA）報(bào)道了167例接受R-CHOP治療的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，這組患者的5年OS僅27%，無(wú)基因重排病例的OS則高達(dá)72%。治療失敗與MYC基因重排導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞迅速增殖以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)易復(fù)發(fā)相關(guān)。

此外，部分DLBCL病例雖然采用FISH的方法并未能發(fā)現(xiàn)有MYC和BCL2/BCL6基因重排，但是也能夠通過(guò)其他機(jī)制被激活，導(dǎo)致MYC和BCL2蛋白高表達(dá)，可以采用免疫組織化學(xué)（IHC）方法可以檢測(cè)到，稱為“雙表達(dá)（DE）”DLBCL。這種“雙表達(dá)”DLBCL對(duì)R-CHOP方案治療效果也不佳。FISH檢測(cè)重復(fù)性和可靠性高，但是技術(shù)要求高，而且價(jià)格昂貴、耗時(shí)較長(zhǎng)，因此應(yīng)用IHC檢測(cè)MYC和BCL2蛋白高表達(dá)，并探索其可否替代FISH檢測(cè)來(lái)判斷預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值。來(lái)自丹麥和加拿大的兩項(xiàng)研究，均采用FISH和IHC方法，對(duì)接受R-CHOP方案治療的兩組DLBCL患者的MYC及BCL2基因重排和蛋白表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FISH檢測(cè)為DHL 的比例為6%左右，IHC檢測(cè)為MYC與BCL2雙表達(dá)的比例為21%～29％，兩組患者的OS均顯著縮短。其中DHL患者多數(shù)為生發(fā)中心細(xì)胞（GCB）來(lái)源，而雙表達(dá)病例多數(shù)為活化B細(xì)胞（ABC）來(lái)源，由此可見，DHL與雙表達(dá)病例的發(fā)病機(jī)制可能存在較明顯的差異。此外，IHC檢測(cè)技術(shù)的可變性比較大，而且最佳陽(yáng)性界值也難以統(tǒng)一確定，因此，目前尚不能以IHC替代FISH來(lái)診斷DHL。

DHL淋巴瘤預(yù)后不佳，常規(guī)R-CHOP治療的5年OS不足30%，因此探索新的治療策略，改善這組患者的預(yù)后，是近幾年來(lái)DLBCL領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

盡管幾乎所有的研究都表明，R-CHOP治療DHL效果不佳、總生存期短。理論上，采用伯基特淋巴瘤或者其他高侵襲性淋巴瘤的治療方案應(yīng)該更合理，如HyperCVAD A/B方案等，但是這組患者的中位年齡較大，對(duì)高強(qiáng)度化療方案耐受性差，臨床不可行，效果也不滿意。Li等報(bào)道，52例MYC/BCL2基因重排的DHL患者，接受高劑量化療，主要是HyperCVAD方案的中位生存時(shí)間僅18.6個(gè)月。因此，組合新的、強(qiáng)度適宜又高效的化療方案是努力的方向，但是由于該組患者病例數(shù)少、診斷標(biāo)準(zhǔn)高、且認(rèn)識(shí)時(shí)間不長(zhǎng)，因此目前缺乏較大規(guī)模、前瞻性研究數(shù)據(jù)支持更有效的治療方案。

由于DA-EPOCH-R在伯基特淋巴瘤及其他增殖速度快的GCB來(lái)源DLBCL中療效頗佳，因此被部分中心應(yīng)用于DHL患者的治療。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）和GALGB研究協(xié)作組的一項(xiàng)回顧性研究，用DA-EPOCH-R方案治療59例DLBCL，其中有10%存在MYC重排，中位隨訪期4年，MYC重排陽(yáng)性及陰性組的EFS相似，兩者分別為83%和76%。該研究正在擴(kuò)大研究規(guī)模，對(duì)MYC/BCL2基因重排（DHL）患者的療效進(jìn)行前瞻性研究。

近期一項(xiàng)較大規(guī)模、多中心回顧性研究，分析了來(lái)自北美23個(gè)中心的311例患者，均經(jīng)FISH或者其他細(xì)胞遺傳學(xué)方法證實(shí)為DHL，主要為MYC/BCL2基因重排，部分為MYC/BCL6基因重排。治療方案包括R-CHOP、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAC以及DA-EPOCH-R。中位隨訪23個(gè)月，全部患者的PFS和OS分別為10.9和21.9個(gè)月，強(qiáng)劑量化療方案的PFS均優(yōu)于R-CHOP方案，中位PFS分別為21.6和7.8 個(gè)月，但是強(qiáng)劑量化療方案之間無(wú)明顯差異，而且強(qiáng)劑量方案與R-CHOP方案的OS也未顯示任何差異。通過(guò)多因素分析，校正分期、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵及、白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、LDH高于正常值三倍等高風(fēng)險(xiǎn)因素在不同組間的分布情況，顯示強(qiáng)劑量方案能夠改善患者的OS。進(jìn)一步分析干細(xì)胞移植鞏固治療的價(jià)值，認(rèn)為對(duì)于獲得CR的患者，繼續(xù)接受鞏固性干細(xì)胞移植并未有更多獲益。來(lái)自M.D.Anderson的研究數(shù)據(jù)獲得了類似的結(jié)論，129例患者分別接受了R-CHOP、R-EPOCH、R-HyperCVAD/MA方案，2年EFS分別為25%、67%和32%，顯然R-EPOCH的療效更佳，但是一線自體干細(xì)胞移植的生存獲益似乎不大，移植和非移植患者的2年EFS分別為68%和53%（P=0.155）。

用IHC方法確定的DE大B細(xì)胞淋巴瘤患者，R-CHOP方案同樣效果不佳，最佳治療方案也未確定。由于IHC診斷DE的標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一，因此進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究更加困難；而且鑒于該組患者與DHL患者的臨床特征、發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞起源等均有不同，因此治療方案的探索方向?qū)⒏嗟年P(guān)注針對(duì)ABC細(xì)胞起源和NF-kB通路的新靶點(diǎn)藥物。

鑒于MYC/BCL2或者BCL6基因重排是DHL的發(fā)病機(jī)制，因此靶向MYC、BCL2、BCL6的特異性抑制劑最受關(guān)注。目前有數(shù)個(gè)BCL2抑制劑處于研發(fā)中，其中Navitoclax正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，ABT-199在Ⅰ期研究中顯示對(duì)DLBCL有效。針對(duì)BCL6的小分子靶向藥物也在研發(fā)中。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)抑癌基因PTEN通過(guò)持續(xù)激活GCB型DLBCL患者的PI3K/AKT通路而導(dǎo)致MYC上調(diào)，提示PI3K抑制劑對(duì)這組患者可能有效。目前已經(jīng)有數(shù)種靶向不同PI3K亞型的PI3K抑制劑在研發(fā)中，并且在其他淋巴瘤類型中已經(jīng)顯示出較好療效。

研究表明，Aurora激酶能夠維持MYC的驅(qū)動(dòng)作用，因此Aurora激酶抑制劑的研發(fā)也備受關(guān)注。Alisertib，一個(gè)選擇性Aurora激酶A抑制劑，在復(fù)發(fā)難治性侵襲性B和T細(xì)胞淋巴瘤中已經(jīng)顯示出一定療效。

上述新藥與CHOP方案以外的更有效的化療方案合理聯(lián)合應(yīng)用，將有望改善DHLs的預(yù)后。

綜上所述，目前DHLs的準(zhǔn)確定義、診斷和治療仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在MYC/BCL2或者BCL6基因重排是公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這類患者往往年齡較大、臨床侵襲性高，預(yù)后差，R-CHOP方案效果不佳。其最佳治療方案尚不明確，R-DA-EPOCH或許是迄今最普遍認(rèn)可的化療方案，對(duì)于首次獲得CR的患者，自體干細(xì)胞移植鞏固治療的價(jià)值有限。靶向MYC、BCL2和BCL6的小分子抑制劑，聯(lián)合更有效的化療方案是未來(lái)的研究方向。