作者：王平 趙路軍 天津市腫瘤醫(yī)院

一、早期非小細胞肺癌病人的立體定向放射治療

立體定向放射治療的應(yīng)用自21世紀初逐漸得到人們的重視，早期的研究發(fā)現(xiàn)通過應(yīng)用特殊的固定裝置及大劑量低分割的放射治療，可以取得80%以上的3年生存率2。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，對于早期NSCLC，當照射的生物等效劑量（BED）超過100Gy時，生存率會明顯增加，當BED低于100Gy時，生存率會明顯下降。Onishi報告的241例I期NSCLC病人中，兩種不同劑量的3年生存率分別為88.4%和69.4% （P < 0.05)3。

有許多的初步研究發(fā)現(xiàn)立體定向放射治療可以取得很好的治療效果，采用常規(guī)放射治療技術(shù)，提高總的放療劑量是否也能夠達到比較好的治療結(jié)果？常規(guī)放療技術(shù)對于早期NSCLC是否真的劣于SBRT？來自丹麥的研究比較了早期NSCLC常規(guī)分割大劑量放療與SBRT的結(jié)果，入組病例均為病理證實T1-2N0M0的NSCLC，采用SBRT的100例病人因身體原因不能手術(shù)，胸部照射劑量為9天時間內(nèi)給予3次照射，每次照射劑量15-22Gy，而另外32例身體原因不能手術(shù)的病人接受常規(guī)分割放射治療，放射治療總劑量為80Gy，單次劑量1.8-2.0Gy,7-8周時間完成治療。治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SBRT病人的中位生存期為36.1個月，而常規(guī)分割放療病人的中位生存期僅為24.4個月（P=0.015）4。

現(xiàn)在，盡管在理想的放射分割劑量、特殊部位腫瘤的照射技術(shù)等方面還存在著一些還沒有解決的問題，立體定向放射治療已經(jīng)成為早期不能或不愿手術(shù)NSCLC病人的首選治療方案。對于可以手術(shù)病人，SBRT能否替代手術(shù)治療成為標準治療方案人們也進行了不懈的研究。多個回顧性研究發(fā)現(xiàn)，可手術(shù)早期NSCLC病人采用SBRT治療可以取得更好的生存期，甚至不劣于標準的手術(shù)治療。在2013年的ASTRO會議上，Onishi報告了日本多個中心采用SBRT技術(shù)治療I期NSCLC的臨床應(yīng)用結(jié)果，總共有2000多例病人接受了SBRT，放療劑量32-70Gy/3-12次，中位隨訪32個月，3年總的生存率和疾病特異生存率分別為72%和85%，其中T1和T2腫瘤的無局部進展生存率分別為87%和72%，生物等效劑量大于100cGy的3年生存率為75%，而BED小于100cGy的為63%（P< 0.01)，進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，可耐受手術(shù)病人的3年OS為 78%，不能耐受手術(shù)的病人為68% (p < 0.01)5。對于臨床分期I期的NSCLC，70%以上的3年生存率已經(jīng)接近手術(shù)治療的結(jié)果。2012年荷蘭報告了可手術(shù)治療的I期NSCLC采用SBRT治療的前瞻性研究結(jié)果，共有177例適合手術(shù)治療的NSCLC病人接受了SBRT，病人的中位年齡為76歲，其中T1期病人占60%，T2期占40%，SBRT的劑量：根據(jù)腫瘤位置及大小分為3-8次給予總量60 Gy，本組病人的中位生存期達到61.5個月，1、3、5年生存率分別為94.7%、84.7%和51.3%，也是達到了手術(shù)治療臨床I期NSCLC的療效6。

雖然回顧性研究及前瞻性單臂研究均提示早期NSCLC采用SBRT治療可以取得不劣于標準手術(shù)治療的療效，但是迄今為止還沒有正式完成的頭對頭比較早期NSCLC手術(shù)治療和SBRT治療療效的隨機對照臨床研究。雖然曾經(jīng)有三個國際多中心大型隨機對照研究啟動，但最終都由于病人入組緩慢而提前終止。美國MD Anderson癌癥中心的Zhang JY教授7將荷蘭歐洲的ROSEL研究和美國發(fā)起的STARS研究數(shù)據(jù)進行了合并分析，試圖比較SBRT和手術(shù)治療早期NSCLC的療效，在本研究中，臨床分期T1-2a (<4厘米) N0M0可手術(shù)病人1:1隨機分組到SABR或肺葉切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)清掃組，分析方法采用意向治療（ITT）分析，主要觀察終點為生存期，共有58例病人入組并隨機分入SABR（31例）或手術(shù)組（27例），SABR組病人的中位隨訪期為40.2個月，手術(shù)組病人為35.4個月，截至到最后隨訪日期，手術(shù)組病人中有6例死亡，而SABR組只有1例，SBRT組病人的3年生存率為95%，而手術(shù)組僅僅為79% (p=0.037)，兩組的3年無復(fù)發(fā)生存率分別為86%和80% (p=0.54)。這項研究結(jié)果雖然也是回顧性分析，但是數(shù)據(jù)均來自兩個前瞻性隨機分組病例，立體定向放射治療組和手術(shù)組病人的臨床特征分布均衡，排除了一般回顧性研究經(jīng)常遇到的SBRT組病人身體條件差的問題，因而得出的結(jié)果更為可信。本項研究提示，接受SBRT治療的早期NSCLC病人的生存期不僅沒有低于手術(shù)治療，反而還顯著高于手術(shù)治療組。當然，這項研究的回顧性本質(zhì)以及其較小的樣本量影響了其結(jié)論的可靠性，但是，這行研究提示我們，早期NSCLC病人SBRT治療有可能超過手術(shù)治療的結(jié)果，我們確實有必要進行大型的前瞻性隨機分組研究比較兩者的療效。

二、非小細胞肺癌病人的術(shù)后放射治療

發(fā)表于1998年的術(shù)后非小細胞肺癌術(shù)后放療的Meta-分析包括9個隨機分組研究共2128例病人，研究結(jié)果顯示術(shù)后放療病人局部復(fù)發(fā)降低了24%，但是死亡風險卻增加了21%，相當于2年生存率降低了7%。進一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療對總生存期的不利影響僅僅局限于I-II期病人，接受術(shù)后放療的III期非小細胞肺癌病人的生存較未接受放療的病人無顯著差別8。這篇Meta結(jié)果對術(shù)后放療的應(yīng)用產(chǎn)生了重大影響，使完整切除術(shù)后的非小細胞肺癌的術(shù)后放療不再成為常規(guī)應(yīng)用的治療手段。但是，由于這篇meta分析所包括文獻的許多缺陷，如過時的放療技術(shù)、包括了部分早期病人、不合理的放療劑量和分割、過大的照射靶區(qū)及對心肺等重要器官的保護不足等，人們對現(xiàn)代條件下的術(shù)后放療對非小細胞肺癌的價值還是充滿期待。

在2013年ASTRO年會上，來自美國紐約的Patel S9, 10報告了他們最新的meta分析結(jié)果，他們的研究只包括1997年以后發(fā)表的相關(guān)文獻，病人只包括AJCC第七版N2-IIIA期的NSCLC病人，并且也是直接從每個研究的報告數(shù)據(jù)中提取匯總數(shù)據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療降低了49%的局部區(qū)域復(fù)發(fā)風險（P < 0.001)，降低了死亡風險23% (P = 0.020) 9, 10。

根據(jù)多個回顧性研究結(jié)果，術(shù)后放療對于N2以上的NSCLC病人能夠降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)，有可能能夠提高生存率。關(guān)鍵是選擇高危病人進行術(shù)后放療，這樣才能夠提高放療的針對性，降低放療不良反應(yīng)所帶來的負面影響。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，當原發(fā)腫瘤大于3厘米，同時術(shù)后縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度（陽性淋巴結(jié)個數(shù)與清掃淋巴結(jié)總數(shù)的比值）大于33%時，加用術(shù)后放療能夠提高生存率，而兩項風險因素均為陰性時，術(shù)后放療反而有可能對總生存有不利影響11。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，除了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度外，淋巴鏈受累程度也有可能影響到術(shù)后放療的療效12。所有這些研究結(jié)果均提示，術(shù)后放療不是應(yīng)不應(yīng)該做的問題，而是對什么樣的病人做及如何做的問題。所有這些問題還需要設(shè)計嚴謹?shù)拇笮颓罢靶耘R床研究來回答，新型分子生物學的發(fā)展也為選擇合適的病人給予術(shù)后放療提供了新的工具。

三、局部晚期非小細胞肺癌的綜合治療

多個研究表明，對于能夠耐受同步放化療的局部晚期非小細胞肺癌病人，誘導化療和鞏固化療并沒有進一步提高生存率，提高放療劑量及加用西妥昔單抗靶向治療也沒能進一步提高病人的生存率。尋找更為有效的同步放化療藥物成為當前局部晚期非小細胞肺癌綜合治療的研究熱點之一。

早在2010年，醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院的II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用新一代的化療藥物紫杉醇和卡鉑同步放化療治療局部晚期非小細胞肺癌，其生存率并沒有超過常規(guī)的順鉑聯(lián)合依托泊苷方案，兩者的中位生存期分別為13.5個月和20.2個月（P=0.04），新的藥物生存率的下降可能與其放射性肺損傷增加有關(guān)13。隨后幾個回顧性研究及meta分析結(jié)果均沒有發(fā)現(xiàn)紫杉醇和卡鉑聯(lián)合方案并沒有超過傳統(tǒng)化療藥物順鉑依托泊苷的療效14, 15。

培美曲塞在進展期肺的非鱗癌病人中的良好療效也促發(fā)了非鱗癌病人同步放化療時應(yīng)用培美曲塞的研究。在2014年報告的應(yīng)用培美曲塞順鉑聯(lián)合放療治療非鱗癌非小細胞肺癌的歐洲多中心II期研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞順鉑同步胸部放療可以達到30個月的中位生存期，提示非鱗癌非小細胞肺癌病人應(yīng)用培美曲塞順鉑方案的同步放化療有可能優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑依托泊苷方案16。但是，在今年的ASCO會議上， Senan S等17報告了一個國際多中心III期臨床研究結(jié)果，通過對近600例病人的隨機研究發(fā)現(xiàn)，和傳統(tǒng)的順鉑依托泊苷方案相比，順鉑培美曲塞方案并沒能提高總生存及無進展生存期，兩者的中位中位生存期分別為25.0個月和26.8個月（P = 0.831），中位無進展生存期分別為9.8個月和11.4個月（P = 0.130），只是后者的血液學毒副作用較順鉑依托泊苷組明顯降低，3/4級中心粒細胞減少分別為24.4%和44.5% （P < 0.001)。

近幾年來，日本的腫瘤學家們對替吉奧在胸部腫瘤同步放化療中的地位進行了深入研究，今年ASCO會議上他們報告了最新的II期研究結(jié)果，在這個研究中，共有111例不可切除的非小細胞肺癌病人入組，在接受胸部放療的同時隨機接受替吉奧和順鉑或長春瑞濱和順鉑的化療，結(jié)果兩組病人的2年生存率分別為76%和69%，中位PFS分別為14.8個月和12.3個月，提示替吉奧聯(lián)合順鉑有可能優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合順鉑的同步化療方案，毒副作用方面前者也顯示了較好的結(jié)果，值得繼續(xù)開展大型的III期研究確認替吉奧聯(lián)合順鉑在局部晚期非小細胞肺癌中的治療價值18。

新型化療藥物及靶向治療藥物與放射治療的同步應(yīng)用有可能能夠提高局部晚期非小細胞肺癌的療效，延長生存期，降低治療毒副作用，但是如果應(yīng)用不當也有可能會增加治療毒副作用，降低病人的生存期，因而還需要進一步的研究確認。