一、肺真菌病的概況

我們以前對(duì)肺真菌病的認(rèn)識(shí)并不清楚，它是指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)疾病。廣義地講包括胸膜甚至縱膈，也涵蓋了原發(fā)性和繼發(fā)性的感染。肺部真菌感染占內(nèi)臟真菌感染的首位。中山醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院尸檢報(bào)告展示給我們一個(gè)非常真實(shí)的數(shù)據(jù)，肺真菌病在32年之中增加了41倍，數(shù)目非常驚人。

尤其是侵襲性肺真菌病，它直接侵犯肺或支氣管，引起急慢性組織病理性損害導(dǎo)致的臨床疾病。侵襲性肺真菌病分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，常見的病原菌是念珠菌和曲霉菌，其他的病原體如隱球菌、接合菌（主要指毛霉）、肺孢子菌也在逐年增長(zhǎng)。

我國(guó)一項(xiàng)肺真菌病多中心的回顧性調(diào)查[1]顯示肺真菌病患者中70%以上是曲霉菌和念珠菌，其中肺曲霉菌占到37.9%。而我們平時(shí)非常少診斷的肺隱球菌病也排到了第三位，這要引起我們每一個(gè)呼吸科醫(yī)生在抗感染時(shí)的注意。肺隱球菌的感染并不少見，但是在臨床診斷中的診斷率并不是很樂(lè)觀。

肺真菌病非常可怕，它的總體預(yù)后較差。其中肺念珠菌病的死亡率是最高的。如果不及時(shí)治療，患者的總體全因死亡率高達(dá)20.7%，而肺念珠菌病的全因死亡率達(dá)到37.7%。

二、肺念珠菌病的診斷

從以上數(shù)據(jù)我們可以看到肺真菌病對(duì)于人類生命健康有很大的威脅，接下來(lái)就來(lái)看一看我們?nèi)绾稳ピ\斷它。

首先來(lái)看肺念珠菌病的診斷。念珠菌屬于人體的正常菌群之一，它存在于口腔、胃腸道等部位，在一些特殊條件下，它會(huì)轉(zhuǎn)化為致病菌，我們稱之為內(nèi)源性條件致病菌。

1、危險(xiǎn)因素

內(nèi)源性條件致病菌需要一些特定條件，這些條件包括宿主因素和醫(yī)源性因素。宿主因素包括高齡、既往念珠菌定植、惡性腫瘤、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，還包括病情重、營(yíng)養(yǎng)不良、胃酸抑制等。醫(yī)源性因素包括入住ICU、長(zhǎng)期大量使用廣譜抗生素、中心靜脈導(dǎo)管等留置導(dǎo)管的使用、腸外營(yíng)養(yǎng)治療、機(jī)械通氣、假體的植入、接受免疫抑制劑治療等[2]。在這些危險(xiǎn)因素存在的情況下，如果念珠菌出現(xiàn)了定植，患者又出現(xiàn)了一些癥狀，我們就應(yīng)該考慮是念珠菌病或是念珠菌感染。

2、分類

肺念珠菌病分類方式多樣，從感染的部位分為支氣管炎型和肺炎型，按感染的途徑又分原發(fā)（吸入）性念珠菌肺炎和繼發(fā)性念珠菌肺炎。原發(fā)性是發(fā)生并局限于肺部的念珠菌感染，而繼發(fā)性念珠菌病則是由其他部位的念珠菌經(jīng)過(guò)血行播散引起的肺部病變。所以繼發(fā)性念珠菌肺炎的病情更嚴(yán)重，預(yù)后更差。所以在診斷時(shí)一定要注意血培養(yǎng)的采集。

3、癥狀

肺念珠菌病的癥狀非常重要，它分為全身癥狀和肺部癥狀。經(jīng)總結(jié)它的全身癥狀有[2]：

（1）原因不明的發(fā)熱

（2）抗細(xì)菌治療無(wú)效或癥狀好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱

（3）可有鵝口瘡、皮疹、肌肉酸痛

（4）伴念珠菌血癥時(shí)可出現(xiàn)肝、脾多發(fā)性小膿腫、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、肝功能異常、不明原因的神志障礙以及低血壓、休克等

肺部癥狀按分型不同各有差異。支氣管炎型的一個(gè)特點(diǎn)是咳嗽、咳白黏痰，痰液易拉絲而不易擦凈；肺炎型的臨床癥狀取決于疾病是原發(fā)性或繼發(fā)性、宿主狀態(tài)和肺炎累及的范圍等，情況因人而異，臨床醫(yī)生一定要注意多次、動(dòng)態(tài)觀察患者狀態(tài)。患者多出現(xiàn)咳嗽，痰量一般較少而黏稠又或痰中帶血，大多不易咳出，也可有呼吸困難、胸痛等癥狀；過(guò)敏型患者則會(huì)出現(xiàn)類似于過(guò)敏性鼻炎或者哮喘的癥狀，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的流涕、噴嚏、喘息等癥狀。

4、體征

肺念珠菌病的體征往往比較少。臨床查體時(shí)注意觀察患者的口咽部常常會(huì)發(fā)現(xiàn)鵝口瘡、白膜、厚膩的舌苔等表現(xiàn)。伴隨出現(xiàn)的肺部的干、濕啰音其實(shí)并沒(méi)有特征性。

5、影像學(xué)

肺念珠菌病的病理改變大致有支氣管炎、大面積肺泡腔滲出及實(shí)變和大量上皮細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這些變化可同時(shí)存在。

CT影像對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)非常重要，而肺念珠菌病的影像學(xué)表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，主要表現(xiàn)為兩肺散在斑片狀影，肺段或肺葉的實(shí)變，以及多發(fā)結(jié)節(jié)狀高密度影。

6、可能疑及念珠菌感染的臨床跡象

總結(jié)一下可能疑及念珠菌感染的臨床跡象：對(duì)可疑細(xì)菌感染抗菌治療無(wú)效的發(fā)熱、未能證實(shí)病原菌的長(zhǎng)期發(fā)熱、患者發(fā)熱并伴有粒細(xì)胞減少、鵝口瘡、不典型的肺部浸潤(rùn)、持續(xù)嚴(yán)重腹脹伴發(fā)熱、原因不明的肝功能衰竭、膿毒血癥或菌血癥不典型的癥狀、干咳或哮喘、發(fā)熱皮疹肌肉酸痛、發(fā)熱皮疹肌肉酸痛、不能解釋的長(zhǎng)時(shí)間低血壓（收縮壓h）并且擴(kuò)容復(fù)蘇治療效果差。

7、念珠菌評(píng)分

由于念珠菌感染缺乏特異性，我們可以應(yīng)用「念珠菌評(píng)分」（Candida score）[3]來(lái)鑒別最可能的侵襲性念珠菌?。簢?yán)重膿毒血癥2分，外科手術(shù)1分，腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)1分，多部位念珠菌定植1分。評(píng)分是4項(xiàng)5分，2.5分為界值。當(dāng)患者個(gè)體評(píng)分＞2.5分時(shí)確診念珠菌感染的可能性是≤2.5 評(píng)分的7.75倍。該方法的敏感度和特異性可達(dá)81%和74%。

8、肺念珠菌病的病原學(xué)檢查

● 痰或體液真菌培養(yǎng)不能作為肺部侵襲性念珠菌感染的證據(jù)

病原學(xué)檢查是確診肺念珠菌病非常重要的手段。但因?yàn)槟钪榫且粋€(gè)定植菌，或者叫正常菌群，所以在痰或一般體液中培養(yǎng)出的念珠菌，不能作為診斷肺部侵襲性念珠菌病的證據(jù)。有抗感染專家曾講過(guò)，痰培養(yǎng)即使培養(yǎng)出90%的念珠菌也不能作為肺部侵襲性念珠菌病的診斷依據(jù)。所以我們更重要的是了解是否存在高危因素。如果患者存在明顯的高危因素，有肺部感染的臨床表現(xiàn)又不能用其他病原菌感染解釋，血清真菌感染標(biāo)志物(如G試驗(yàn))陽(yáng)性，此時(shí)痰培養(yǎng)念珠菌為唯一病原體且為反復(fù)培養(yǎng)陽(yáng)性（純培養(yǎng)），可以作為針對(duì)念珠菌診斷性或經(jīng)驗(yàn)性治療的依據(jù)。

懷疑念珠菌肺炎的患者在采集呼吸道標(biāo)本的同時(shí)應(yīng)做血液樣本的真菌培養(yǎng)，如血培養(yǎng)也分離出念珠菌，且與呼吸道分泌物培養(yǎng)結(jié)果相一致，有助于念珠菌肺炎的診斷。

● 組織病理學(xué)檢查是診斷肺念珠菌病的金標(biāo)準(zhǔn)

組織病理學(xué)檢查是診斷肺念珠菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，我們提倡盡可能開展經(jīng)皮肺穿刺活檢或經(jīng)支氣管鏡的黏膜活檢和肺活檢，直接取得肺組織做病理學(xué)檢查和特殊染色，以明確診斷。下圖是肺部感染病原體念珠菌和曲霉的比較。在位置、排列、數(shù)目、分隔、分枝等方面，這兩種真菌也有一些不同。

圖源：廖萬(wàn)清，吳紹熙.主編.現(xiàn)代真菌病學(xué).復(fù)旦大學(xué)出版社.2017年10月第1版第1次印刷.p227

● 血清標(biāo)志物檢查

血清標(biāo)志物檢查主要有1,3-β-D-葡聚糖，甘露聚糖，烯醇化酶和念珠菌熱敏抗原。我們要注意血清1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)2次大于20ng/L，再結(jié)合念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性和臨床表現(xiàn)，也可臨床診斷為念珠菌侵襲性感染。

● G實(shí)驗(yàn)和GM實(shí)驗(yàn)

G實(shí)驗(yàn)是除隱球菌和結(jié)核菌之外，各種侵襲性真菌病都有改變的一個(gè)檢測(cè)。GM實(shí)驗(yàn)僅適用于侵襲性曲霉菌。它的敏感性、特異性都比較高，而且是采血檢測(cè)的方式，不需要過(guò)多的侵入很方便。但要關(guān)注假陽(yáng)性的問(wèn)題，G實(shí)驗(yàn)和GM實(shí)驗(yàn)都有若干的假陽(yáng)性，而且與危重患者的診斷和治療都有密切關(guān)系。如白蛋白和球蛋白的輸入，應(yīng)用磺胺類、多糖類藥物，異體骨髓移植患者，都可能出現(xiàn)相應(yīng)的一些假陽(yáng)性。

9、肺念珠菌病的分級(jí)診斷

肺念珠菌病主要分為三級(jí)[4]：

1、擬診（possible）：至少符合1項(xiàng)前述的宿主因素，同時(shí)有肺部感染的癥狀和體征，影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。

2、臨床診斷（probable）：至少符合1項(xiàng)前述宿主因素，同時(shí)有肺部感染的癥狀和體征，影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影，經(jīng)積極、正規(guī)抗菌治療無(wú)效。血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分G試驗(yàn)連續(xù)兩次陽(yáng)性。3次以上痰或氣道分泌物培養(yǎng)出同一種念珠菌。

3、確診（proven）：必須具備以下三項(xiàng)之一

（1）肺組織病理檢查，病變組織內(nèi)可見念珠菌孢子和菌絲，菌絲可侵入組織深層及血管。病變周圍有急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；

（2）血念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性同時(shí)出現(xiàn)新的肺部炎癥表現(xiàn)，臨床上不能用細(xì)菌性肺炎的等其它感染解釋，痰或支氣管分泌物多次連續(xù)培養(yǎng)出與血培養(yǎng)相同種屬的念珠菌；

（3）經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢見組織內(nèi)有念珠菌孢子和菌絲，周圍有急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。

三、肺曲霉菌病的診斷

1、分類

肺曲霉菌病是由曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病。它和念珠菌不同的是曲酶菌不是人體的正常菌群，它是通過(guò)呼吸道吸入的，而自然界中曲霉菌是普遍存在的。從臨床分型可分為氣管支氣管曲霉菌病、侵襲性肺曲霉菌病（IPA）、慢性壞死性肺曲霉菌?。–NPA）、曲霉菌球、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病。

2、癥狀

侵襲性肺曲霉菌病分原發(fā)性和繼發(fā)性（較常見）。它的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性，主要表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱大于96個(gè)小時(shí)，同時(shí)積極的抗生素治療無(wú)效。肺部的癥狀和體征也缺乏特異性。肺曲霉菌病有一個(gè)特點(diǎn)，就是它可以通過(guò)血行播散到其他臟器。所以如果我們發(fā)現(xiàn)這樣的患者伴隨多臟器損害時(shí)就要提高警惕。

3、危險(xiǎn)因素

肺曲霉菌病的危險(xiǎn)因素有以下幾點(diǎn)[5]：外周血中性粒細(xì)胞小于0.5*109/L，持續(xù)超過(guò)10天；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素三周以上；接受免疫制劑治療；器官移植；遺傳或獲得性免疫缺陷病。

4、影像學(xué)

有這些高危因素的患者出現(xiàn)不明原因的癥狀，再結(jié)合曲霉菌病的影像學(xué)特征就可以做判斷，比如早期出現(xiàn)胸膜下的高密度結(jié)節(jié)。大家可以看到下圖這種結(jié)節(jié)，數(shù)天后就出現(xiàn)了暈輪征，再過(guò)兩周左右就出現(xiàn)實(shí)變區(qū)的液化、壞死，出現(xiàn)這種新月體征，也可以單純看到小的空洞，這些都是曲霉菌感染影像學(xué)的特點(diǎn)。

圖源：孫龍偉，等. 實(shí)用放射學(xué)雜志，2009,25（2）:180-183

為什么會(huì)出現(xiàn)這種暈輪征？大家可以從病理學(xué)方面找到答案。凝固壞死表現(xiàn)為一個(gè)結(jié)節(jié)，然后外周有一處急性出血，這種急性出血在CT影像學(xué)就是磨玻璃影，我們稱之為暈輪征。下面是影像學(xué)肺曲霉菌影像學(xué)的三大特征，Halo sign、Air-space consolidation、Air-crescent sign（新月體征）。

在胸片上我們可以看到被曲霉菌感染的肺部有大的囊性改變。

5、病原學(xué)檢查

病原學(xué)檢查痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，曲霉培養(yǎng)2次陽(yáng)性；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性；血液標(biāo)本GM試驗(yàn)連續(xù)2次檢出陽(yáng)性，或支氣管肺泡灌洗液GM陽(yáng)性；血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分G試驗(yàn)連續(xù)連續(xù)2次檢出陽(yáng)性，這些都可以作為肺曲霉菌病的診斷依據(jù)，但是他們不是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，確診的金標(biāo)準(zhǔn)還是需要組織病理學(xué)檢查。

2017年301醫(yī)院做了一些研究，給了我們一個(gè)非常好的提示，曲霉菌特異性IgG檢測(cè)相比于IgA和IgM檢測(cè)在中國(guó)人群中顯示出更好的敏感性和特異性。而在另一項(xiàng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的前瞻性多中心研究中，特異性IgM抗體檢測(cè)的價(jià)值同樣有限，不考慮作為診斷IPA的優(yōu)先推薦方法。

6、分級(jí)

繼發(fā)性侵襲性曲霉菌病也是分級(jí)的，它的擬診、臨床診斷、確診和念珠菌相似，這里就不再贅述。

四、肺真菌病新的檢查手段——mNGS

對(duì)于肺真菌病的檢查，我們講了傳統(tǒng)的方法，有沒(méi)有新的辦法呢？這次新冠病毒的病原可以這么及時(shí)、準(zhǔn)確的檢測(cè)，要感謝宏基因組二代測(cè)序 (mNGS)的病原檢測(cè)。它不依賴于傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接對(duì)臨床樣本中的核酸進(jìn)行高通量測(cè)序，然后與數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)分析，根據(jù)比對(duì)到的序列信息來(lái)判斷樣本包含的病原微生物種類。與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比，mNGS診斷真菌病方面優(yōu)勢(shì)巨大。所以我們對(duì)于這個(gè)檢測(cè)方法不管是現(xiàn)在還是未來(lái)都應(yīng)該重點(diǎn)去關(guān)注。

國(guó)外的報(bào)道對(duì)mNGS技術(shù)檢測(cè)的陽(yáng)性率也給予了充分的肯定。我們對(duì)于這種mNGS和未來(lái)的三代甚至更高的這種基因檢測(cè)應(yīng)該抱有更多的期待。我想它對(duì)我們臨床的支持和幫助會(huì)非常巨大。并且對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這是低損害、低成本、更快捷、高準(zhǔn)確性的診斷方法和手段。

參考文獻(xiàn)

1.劉又寧. 中國(guó)16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查. Paper presented at: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七屆全國(guó)呼吸道感染學(xué)術(shù)大會(huì)暨第一屆多學(xué)科抗感染治療學(xué)術(shù)研討會(huì), 2011; 中國(guó)遼寧大連.

2.施毅, 劉又寧, 張波, 周新. 肺念珠菌病. 中國(guó)感染與化療雜志, 2011,11(02):114-118.

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專家介紹

陳宏

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師；中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 副主任委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)間質(zhì)病學(xué)組 委員；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸病分會(huì) 常務(wù)委員；中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病預(yù)防與控制專委會(huì) 全國(guó)委員；國(guó)家呼吸內(nèi)科專業(yè)質(zhì)控中心專家委員會(huì) 全國(guó)委員 ；中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì) 全國(guó)委員 ；中國(guó)殘疾人協(xié)會(huì)肺康復(fù)委員會(huì) 常委；中國(guó)戒煙聯(lián)盟 理事。

本文由《呼吸界》編輯 孫煜然 整理自中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)第七屆呼吸疾病預(yù)防與控制學(xué)術(shù)會(huì)議，感謝陳宏教授的審閱修改！

本文完

責(zé)編：Jerry