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在我國(guó)，肺癌無(wú)論是發(fā)病率還是死亡率均位居第一，且肺癌的死亡率占所有癌癥死亡率的近1/4，肺癌是我國(guó)乃至全球的“頭號(hào)癌癥殺手”。為什么肺癌死亡率這么高？胸部X線篩查對(duì)肺癌降低死亡率是否有幫助？其篩查的難點(diǎn)與對(duì)策又是什么？ 對(duì)此，讓我們一起在2022年5月29日的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科70周年學(xué)術(shù)紀(jì)念高峰論壇上，跟著四川大學(xué)華西醫(yī)院院長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)副主委李為民教授共同學(xué)習(xí)肺癌篩查的難點(diǎn)與對(duì)策，一起尋求答案吧~ 我肺癌5年生存率僅為19.7%，肺癌早篩至關(guān)重要 肺癌作為全球“頭號(hào)癌癥殺手”，其5年生存率低。近20年，我國(guó)肺癌5年生存率僅為19.7%，遠(yuǎn)低于乳腺癌（82.0%）、前列腺癌（66.4%）等其他腫瘤。
圖1：我國(guó)惡性腫瘤5年生存率 目前認(rèn)為影響肺癌5年生存率的關(guān)鍵因素主要是診斷時(shí)的臨床分期所導(dǎo)致?，F(xiàn)有研究證實(shí)，如果在早期發(fā)現(xiàn)肺癌，其5年生存率可接近60%。而晚期，僅有5%~6%。同時(shí)＜1cm的“早早期”肺癌，5年的生存率可達(dá)到92%。
圖2：臨床分期與5年生存率[1][2] 然而我們國(guó)家肺癌早期診斷率僅有19%，遠(yuǎn)低于日本38%的肺癌早期診斷率。臨床如何可以進(jìn)一步提高肺癌的早期診斷呢？答案兩個(gè)字：篩查！ 過(guò)去近30年的研究，從1960年開始，到1993年截止，一系列研究均證實(shí)胸部X線平片對(duì)肺癌的篩查，不能降低肺癌的死亡率。 表1：肺癌胸部X線篩查的相關(guān)數(shù)據(jù)
一項(xiàng)發(fā)表于新英格蘭雜志較為經(jīng)典的研究[3]，美國(guó)國(guó)家肺癌篩查計(jì)劃，該研究機(jī)構(gòu)表示，低劑量螺旋CT（LDCT）篩查可降低肺癌死亡率20%。為此，世界各國(guó)將LDCT作為肺癌篩查的主要方法。 在此之前，世界各國(guó)（包括美國(guó)、意大利、丹麥、德國(guó)、荷蘭、比利時(shí)）已采用LDCT對(duì)肺癌篩查，同時(shí)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，時(shí)間跨度為2001年～2011年，樣本數(shù)量2472~53542不等，年齡50歲～80歲。研究結(jié)論，LDCT對(duì)肺癌篩查有幫助。 LDCT電壓為120kv，電流40～50mA，螺距10mm，層厚8mm，掃描時(shí)間10～15秒。由于電流減少，輻射量降低，放射量?jī)H是常規(guī)CT的1/6。與此同時(shí)，和常規(guī)CT相比，對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的檢出率敏感性也比較高。 肺癌篩查高危人群的界定與趨勢(shì) 對(duì)于肺癌篩查，第一個(gè)難點(diǎn)就是高危人群的界定。對(duì)此，2021年發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）一篇文章[4]，由美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組提出的，年齡在50歲～80歲，煙齡在20年/包，戒煙在15年內(nèi)的，被認(rèn)定為肺癌篩查高危人群。與2013年的界定相對(duì)比，年齡55歲～74歲，煙齡在30年/包，戒煙在15年內(nèi)，已有所更改。 我國(guó)也有LDCT肺癌篩查高危人群的推薦，2018年中國(guó)肺癌篩查專家共識(shí)[5]與2021年中國(guó)肺癌篩查與早診早治指南中[6]，建議年齡在50歲～74歲，煙齡在20年/包，戒煙在5年內(nèi)的，作為高危人群開展肺癌篩查。 李為民教授特別指出，篩查條件并不適合所有人群，不同種族存在差異。例如美國(guó)有研究發(fā)現(xiàn)[7]，在不同種族肺癌篩查高危人群中，非裔美國(guó)人群中吸煙量、戒煙時(shí)間不符合肺癌篩查高危人群的標(biāo)準(zhǔn)，研究中發(fā)現(xiàn)其肺癌的比例明顯高于白種人群。因此，肺癌篩查的高危人群，需要根據(jù)種族進(jìn)行調(diào)整。 韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示，LDCT在非吸煙者肺癌篩查中，能夠發(fā)現(xiàn)更多、更早期的肺癌。 對(duì)于肺癌篩查真實(shí)世界的研究分析，總?cè)藬?shù)2738832的樣本中，發(fā)現(xiàn)＜40歲的人群中，肺癌的比例占到了13.2%。 表2：肺癌篩查真實(shí)世界研究
為此，我們國(guó)家在2019年發(fā)布的肺癌篩查與管理中國(guó)專家共識(shí)中[8]，建議將我國(guó)肺癌高危人群定義為年齡≥40歲，且具有以下任一危險(xiǎn)因素者： （1）吸煙≥400年支（或20包年），或曾經(jīng)吸煙≥400年支（或20包年），戒煙時(shí)間＜15年； （2）有環(huán)境或高危職業(yè)暴露史（如石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）； （3）合并COPD、彌漫性肺纖維化或既往有肺結(jié)核病史者； （4）既往罹患惡性腫瘤或有肺癌家族史者，尤其一級(jí)親屬家族史。 此外，還需考慮被動(dòng)吸煙、烹飪油煙以及空氣污染等因素。 肺癌LDCT篩查可及性與對(duì)策 肺癌篩查，面臨第二個(gè)挑戰(zhàn)是LDCT篩查的可及性。在美國(guó)的研究中發(fā)現(xiàn)[9]，符合高危人群參加LDCT篩查的比例中，不同地區(qū)篩查比例不同，最低的為6.5%，較高的也僅為18.1%，平均比例14.4%。為何篩查比例不理想？進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)保險(xiǎn)的覆蓋是其關(guān)鍵因素，沒(méi)有保險(xiǎn)支付是不參與LDCT篩查的主要原因。 我們國(guó)家的現(xiàn)狀，除了醫(yī)保因素，還有非常重要的一項(xiàng)原因，在我國(guó)一些鄉(xiāng)村，CT的普及性又是一大問(wèn)題。為此，車載CT成為在鄉(xiāng)村地區(qū)肺癌篩查的重要解決方案。 肺癌LDCT篩查頻率與對(duì)策 肺癌篩查第三個(gè)難點(diǎn)是篩查的頻率，最優(yōu)的篩查頻率應(yīng)該是多久一次？肺癌篩查陽(yáng)性結(jié)果的界定，不同指南建議略有差別，但大多數(shù)指南推薦，實(shí)性結(jié)節(jié)＞8mm為陽(yáng)性，大于6mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)為陽(yáng)性，陰性的判定原則上是結(jié)節(jié)＜5mm的認(rèn)為是陰性。 對(duì)于陰性的結(jié)節(jié)，篩查的頻率應(yīng)該為多久？每隔1年篩查1次？還是1年篩查1次？還是3年篩查1次？關(guān)于LDCT肺癌篩查頻率隨機(jī)對(duì)照研究[10]，美國(guó)國(guó)家肺癌篩查計(jì)劃中，采用每年1次LDCT肺癌篩查。國(guó)際肺癌篩查計(jì)劃中，采用1年，2年，2.5年1次LDCT肺癌篩查。結(jié)果顯示，只有1年篩查1次的全因死亡率較低，其余方案全因死亡率較高。因此美國(guó)指南中建議篩查的頻率為每年篩查1次。 肺癌LDCT篩查漏診與對(duì)策 肺癌篩查第四個(gè)難點(diǎn)挑戰(zhàn)是篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)了小結(jié)節(jié)，卻漏診或誤診，這也是我國(guó)常見的原因。 李為民教授用精心準(zhǔn)備的案例為大家講述肺部結(jié)節(jié)的漏診與誤診。 患者甲，第一次體檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)6mm的磨玻璃結(jié)節(jié)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為“慢性感染”，未告知患者定期復(fù)查，結(jié)果4年后，該患者出現(xiàn)咯血的癥狀，復(fù)查CT，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增大并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。
圖3：健康檢查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)漏診與誤診 如何可以減少篩查中的漏診和誤診？2019年發(fā)表在Nature Medicine的文章[11]研究顯示，人工智能可提高肺癌篩查的準(zhǔn)確性，較專家閱片假陽(yáng)性率和假陰性率可分別減少11%和5%。李為民教授表示，人工智能，可能幫助我們減少誤診或漏診。
圖4：總體建模框架 對(duì)此，華西醫(yī)院建立了大樣本肺癌智能數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)人工智能產(chǎn)品需要高質(zhì)量大數(shù)據(jù)，集成各類數(shù)據(jù)系統(tǒng)，構(gòu)建呼吸疾病病種庫(kù)（n=111891例），采用自然語(yǔ)言處理和機(jī)器視覺(jué)算法，對(duì)臨床、影像、病例、基因等多維數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)全景信息提取，建立中國(guó)首個(gè)肺癌臨床智能數(shù)據(jù)庫(kù)（n=41574例），實(shí)現(xiàn)病種庫(kù)的可視化、結(jié)構(gòu)化、智能化，為新型影像技術(shù)開發(fā)提供大數(shù)據(jù)支持。
圖5：四川大學(xué)華西醫(yī)院智能數(shù)據(jù)庫(kù) 針對(duì)小結(jié)節(jié)容易漏診和性質(zhì)難以判別的問(wèn)題，同時(shí)開發(fā)了肺結(jié)節(jié)/肺癌人工智能輔助診斷系統(tǒng)，對(duì)3～5mm肺結(jié)節(jié)檢出率達(dá)83%，優(yōu)于放射科?？漆t(yī)師平均水平，且閱片率提高50%；對(duì)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)判斷準(zhǔn)確性達(dá)90.39%，遠(yuǎn)優(yōu)于國(guó)際知名Lung-RADS模型（71.4%），目前該系統(tǒng)已在四川大學(xué)華西醫(yī)院、達(dá)州市中心醫(yī)院等多家醫(yī)院推廣應(yīng)用，賦能基層醫(yī)院肺癌早篩早治。
圖6：肺結(jié)節(jié)/肺癌人工智能輔助診斷系統(tǒng) 肺癌LDCT篩查過(guò)度診斷與對(duì)策 肺癌篩查后，面臨的另一個(gè)問(wèn)題就是過(guò)度診斷。肺癌篩查過(guò)度診斷的原因，首先是對(duì)于生長(zhǎng)緩慢或未進(jìn)展的肺癌（惰性），影像學(xué)表現(xiàn)為亞實(shí)性的腺癌，針對(duì)這類病人，可能是過(guò)度診斷。其次是由于過(guò)度擔(dān)心死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此導(dǎo)致的過(guò)度診斷。 美國(guó)一項(xiàng)研究表明[12]，肺癌篩查過(guò)度診斷可達(dá)18.5%，同時(shí)過(guò)度外科干預(yù)達(dá)篩查人數(shù)達(dá)0.5%～1.3%。 如何減少過(guò)度診斷，首先要建立多維度結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層模型評(píng)估。第二點(diǎn)，對(duì)于亞實(shí)性結(jié)節(jié)，還是要采用常規(guī)的隨訪處理方式。第三是進(jìn)一步應(yīng)用容積倍增時(shí)間評(píng)估。第四是對(duì)于亞實(shí)性結(jié)節(jié)一定要延長(zhǎng)復(fù)查間隔時(shí)間。 對(duì)此，四川大學(xué)華西醫(yī)院依托5G信息平臺(tái)，建立了肺癌全程管理體系，在5G支撐全系統(tǒng)管理下，對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查，分別建立社區(qū)肺癌篩查隊(duì)列和體檢肺癌篩查隊(duì)列。同時(shí)對(duì)肺部陽(yáng)性結(jié)節(jié)隊(duì)列又進(jìn)一步分為肺部結(jié)節(jié)隨訪隊(duì)列與確診的肺癌隊(duì)列，進(jìn)行全程管理。 肺癌全程管理總體設(shè)計(jì)，是由多學(xué)科進(jìn)行參與。對(duì)40歲以上人群，進(jìn)行LDCT篩查，通過(guò)人工智能，精準(zhǔn)檢出和評(píng)估肺部的結(jié)節(jié)。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，進(jìn)一步精準(zhǔn)處理肺部結(jié)節(jié)，同時(shí)進(jìn)行規(guī)范治療和規(guī)范的全程管理。
圖7：肺癌全程管理流程圖 在全程管理的過(guò)程中，至關(guān)重要的是建立醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院影像云及5G支撐的信息平臺(tái)，對(duì)于在不同醫(yī)院做得CT檢查，都可以上傳到云端，供給各家醫(yī)院調(diào)用查閱。同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了智能全程管理，包括人工智能支撐，智慧隨訪等一系列的智慧化管理。
圖8：醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院影像云及5G信息平臺(tái) 在5G信息平臺(tái)支撐下，華西肺癌/肺結(jié)節(jié)全程管理隊(duì)列共納入近7000人，其中進(jìn)行手術(shù)近1100人，對(duì)于結(jié)節(jié)＜1cm的人群，進(jìn)行手術(shù)干預(yù)后，結(jié)果顯示，惡性人數(shù)占比93.1%，良性人數(shù)占比只有6.9%。過(guò)度診斷的比例，遠(yuǎn)低于現(xiàn)已報(bào)道的比例。對(duì)此，李為民教授再次強(qiáng)調(diào)，肺癌/肺結(jié)節(jié)全程管理，有助于規(guī)范化隨訪，同時(shí)減少過(guò)度診斷。 
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