Cell子刊：砒霜治癌的前世今生：吃最毒的藥，治最難的病，「砒霜」抗癌再獲新突破

微笑如酒 2022-06-15 發(fā)布于廣東

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砒霜，是一種閃耀在世界歷史與文學(xué)作品中的物質(zhì)，一直被認(rèn)為是毒藥的代名詞。在古代，它廉價(jià)易得，急性中毒后又沒法搶救，因而被廣泛使用，可以說是跨越了階層、地域與時(shí)空的「經(jīng)典毒藥」。

從《水滸傳》中的武大郎，到拿破侖與他的老對(duì)手英國國王喬治三世，再到清末的光緒帝。他們的死亡，與砒霜都脫不了關(guān)系。

作為一種毒藥，砒霜也是各個(gè)國家的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的重要組成部分。在青霉素出現(xiàn)之前，治療梅毒的一線藥物就是砒霜，瘋王喬治三世砒霜中毒的原因，也是因?yàn)樗加械木駟栴}需要砒霜來治療。

我國文化中自古以來就有「以毒攻毒」的理念，對(duì)「砒霜」的藥用價(jià)值也早有研究。但真正將砒霜入藥帶入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的，還要從幾個(gè)中國學(xué)者說起。

砒霜抗癌第一戰(zhàn)

1971 年，在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院工作的張亭棟從同事韓太云得知到一個(gè)治療淋巴結(jié)核的老方，老方中含有用含砷、汞和蟾毒等多種劇毒物質(zhì)。這個(gè)方子在民間也被用來治療癌癥。

張亭棟也發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥方中的砒霜，也就是三氧化二砷（以下簡稱 ATO），是該方中唯一有效的治療性分子，汞和蟾毒反而會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。

1973 年，張亭棟與韓太云在當(dāng)?shù)氐摹逗邶埥t(yī)藥》發(fā)表了一篇題為《「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察》的論文^[1]。

在該論文中，張亭棟與合作者們首次用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢驗(yàn)方法評(píng)估了由 ATO 與汞組成的「癌靈注射液」（癌靈 1 號(hào)）對(duì)白血病的治療作用。這篇一開始沒引起太多人注意的論文，卻為血癌治療領(lǐng)域打開了一扇全新的大門。

隨后的幾年中，張亭棟先后發(fā)表了數(shù)篇臨床研究論文，并將白血病的范圍進(jìn)一步細(xì)分到了急性白血病，并報(bào)道了使用癌靈 1 號(hào)能夠?qū)崿F(xiàn)完全緩解。

在 1979 年一篇發(fā)表在《黑龍江醫(yī)藥》題為《癌靈一號(hào)注射液與辯證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病》的研究中^[2]，張亭棟與合作者對(duì) 55 名急性粒細(xì)胞白血病患者的治療效果及性能進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)癌靈 1 號(hào)的總緩解率為 70%，甚至有 12 例達(dá)到完全緩解。這是非常驚人的療效。

隨后的十余年中，張亭棟將砷劑的適應(yīng)癥擴(kuò)展到了急性非淋巴細(xì)胞性白血病，并最終發(fā)現(xiàn)，砷劑對(duì)急性早幼粒白血病（APL）的療效極佳，完全緩解率過半。1992 年發(fā)表在《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》的題為《癌靈 Ⅰ 號(hào)結(jié)合中醫(yī)辨證治療急性早幼粒細(xì)胞白血病 32 例》的論文 ^[3]，就報(bào)道了相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。該結(jié)論后續(xù)也得到其他研究的證實(shí)。

但遺憾的是，由于所有論文都是發(fā)表在中文期刊上，張亭棟的研究并未引起全球醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。與之形成鮮明對(duì)比的，是幾乎在同一時(shí)間被國際醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)的全反型維甲酸（ATRA）。ATRA 在上海第二醫(yī)學(xué)院王振義團(tuán)隊(duì)的研究中，被發(fā)現(xiàn)擁有治療 APL 的優(yōu)秀療效，因?yàn)橄嚓P(guān)論文發(fā)表在英文期刊上，也得到國際學(xué)術(shù)界的廣泛好評(píng)。

直到 1996 年，ATO 走出國門的事情才出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

走出國門

1994 年前后，剛剛回國不久的陳竺、陳賽娟教授夫婦注意到了張亭棟的研究，并發(fā)現(xiàn)其蘊(yùn)含的巨大潛力。他們認(rèn)為這樣的優(yōu)秀的藥物值得讓全世界知道。兩人遂開始合作，對(duì) ATO 治療 APL 進(jìn)行了基礎(chǔ)機(jī)制研究。

1996 年，二人合作在國際血液病頂級(jí)期刊 Blood 發(fā)表了題為： In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins 的研究 ^[4]，報(bào)道了砷劑治療 APL 的分子機(jī)制。

該研究不僅開啟了人類對(duì) ATO 抗癌機(jī)制的探索，還終于讓這一國產(chǎn)發(fā)現(xiàn)走向了世界。

該研究的發(fā)表，迅速在國際血液病領(lǐng)域引發(fā)了巨大的轟動(dòng)。Blood 論文發(fā)表的一天后，Science 上就刊登一篇題為 Ancient Remedy Performs New Tricks ^[5] 的專題報(bào)道，將這份中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的「饋贈(zèng)」推到 APL 治療的風(fēng)口浪尖。

1 年后，陳竺、陳賽娟夫婦與張亭棟攜手王振義，在 Blood 上同時(shí)發(fā)表了兩篇題為 Use of Arsenic Trioxide（As2O3）in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells [6] 與 Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients 的系列臨床研究 ^[7]。報(bào)道了 ATO 在 APL 與 APL 復(fù)發(fā)患者中的神奇療效。

這些論文在醫(yī)學(xué)界引起了巨大的轟動(dòng)，直接將砷劑帶向了 APL 療法研究的最前線。其分量之重，影響之大，從第二篇論文作者列表的三個(gè)中國工程院院士的名字中可見一斑。

砷劑，不只是血癌

隨后的二十多年中，無論是國內(nèi) ATO 研究的「先行者」，還是世界上其他國家的「跟隨者」，都開始對(duì) ATO 的抗血癌機(jī)制展開了研究。也開始注意到砷劑的應(yīng)用，遠(yuǎn)不止治療 APL 這么簡單。

在張亭棟和他的合作者最早期的研究中，就發(fā)現(xiàn)「癌靈一號(hào)」不僅對(duì)血癌有奇效，還能夠治療諸如淋巴瘤和食管癌的其他癌癥。

進(jìn)入二十一世紀(jì)后，各國的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了一樣的現(xiàn)象。ATO 在部分肝癌和多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出一定的療效。

讓醫(yī)學(xué)者苦惱的是，ATO 在其他癌癥的療效飄忽不定，并不像它在 APL 中那樣能夠化腐朽為神奇。

如何讓 ATO 更有效的幫助其他癌癥的患者，成為了砷劑研究者們下一個(gè)需要解決的問題。而精準(zhǔn)醫(yī)療概念的興起，為砷劑研究者們指明了新的方向。

2020 年 12 月 24 號(hào)，來自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)學(xué)的盧敏團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site 的研究論文^[8]，報(bào)道了 ATO 是如何通過砷原子填補(bǔ)明星抑癌基因 p53 的空腔，以維持后者的穩(wěn)定，并恢復(fù) p53 抑癌功能的全新機(jī)制。這意味著砷劑在治療結(jié)構(gòu)突變型 p53 癌癥中具有巨大的潛力。

全世界一半的癌癥患者具有 p53 突變，其中帶有結(jié)構(gòu)性突變的人群也不在少數(shù)。利用精準(zhǔn)醫(yī)療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)能夠快速的識(shí)別出適合使用砷劑治療的人，并造福廣大的癌癥患者。該發(fā)現(xiàn)也使得砷劑的未來，比 APL 更加廣闊。

圖片來源：未來科學(xué)大獎(jiǎng)

2016 年與 2018 年，砷劑先后獲得了歐盟與 FDA 的批準(zhǔn)，成為 APL 治療的一線療法。在 2020 年，在 ATO 與 APL 研究中作出突出貢獻(xiàn)張亭棟與王振義共同獲得了未來科學(xué)大獎(jiǎng)，表達(dá)了中國科學(xué)界對(duì)砷劑的肯定。

我們也由衷的希望，這個(gè)來源于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的藥物，能夠拯救更多患者的生命。

參考文獻(xiàn)：

[1] 韓太云等，「癌靈注射液」治療 6 例白血病初步臨床觀察，黑龍江醫(yī)藥，卷 3, 1973.

[2] 張亭棟和榮福祥，癌靈一號(hào)注射液與辨證論治治療急性粒細(xì)胞型白血病，黑龍江醫(yī)藥，卷 04, 1979.

[3] 張亭棟等，癌靈 Ⅰ 號(hào)結(jié)合中醫(yī)辨證治療急性早幼粒細(xì)胞白血病 32 例，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，卷 03, 1992.

[4] GQ Chen,. et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins, Blood, p. 88 (3): 1052–1061., 1996.

[5] J. Mervis, Ancient Remedy Performs New Tricks, Science, 1996.

[6] X.-G. S. W. T. S.-M. X. J. Z. X. C. Z.-G. H. J.-H. N. G.-Y. S. P.-M. J. M.-M. L. K.-L. H. C. N. J. M. P. Z. T.-D. Z. P. P. T. N. K. K. W. M. Guo-Qiang Chen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): I. As2O3 Exerts Dose-Dependent Dual Effects on APL Cells, Blood, 1997.

[7] G.-Q. C. J.-H. N. X.-S. L. S.-M. X. Q.-Y. Q. J. Z. W. T. G.-L. S. K.-Q. Y. Y. C. L. Z. Z.-W. F. Y.-T. W. J. M. P. Z. T.-D. Z. S.-J. C. Z. C. Z.-Y. W. Zhi-Xiang Shen, Use of Arsenic Trioxide (As2O3 ) in the Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia (APL): II. Clinical Efficacy and Pharmacokinetics in Relapsed Patients, Blood,1997.

[8] Shuo Chen,. et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site, Cancel Cell, 2020.

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