Alnylam宣布，FDA批準(zhǔn)該公司RNAi療法Amvuttra(vutrisiran)上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)(hATTR)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變。這是FDA批準(zhǔn)的首款只需每3個(gè)月皮下注射一次，就能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變損傷的RNAi療法。

Amvuttra也是Alnylam獲批的第4款RNAi療法。此前其開發(fā)的首款RNAi療法patisiran于2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療hATTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變，不過需要每3周靜脈輸注一次。

hATTR是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病原因是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因突變產(chǎn)生異常TTR蛋白沉積在多個(gè)組織器官，導(dǎo)致淀粉樣變。進(jìn)行性神經(jīng)病變和心肌病為該疾病主要特征。hATTR疾病治療需求尚未得到滿足，全球約有50,000例患者。確診后中位生存期為4.7年，有心肌病特征患者生存期更低(3.4年)。

Amvuttra是一種雙鏈小干擾RNA(siRNA)，靶向突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)。Amvuttra使用Alnylam的增強(qiáng)穩(wěn)定性化學(xué)(ESC)-GalNAc結(jié)合物遞送平臺(tái)，具有更高的效力和高代謝穩(wěn)定性。

FDA的批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心III期HELIOS-A研究9個(gè)月的積極結(jié)果，該研究評(píng)估了Amvuttra在不同組hATTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變患者中的療效和安全性。

164名患者以3:1的比例隨機(jī)接受vutrisiran (25mg，N=122) 或patisiran (0.3mg/kg，N=42)治療，持續(xù)18個(gè)月。通過比較HELIOS-A研究中Amvuttra組與III期APOLLO研究中安慰劑組（N=77）效果來評(píng)估Amvuttra的療效。

Amvuttra達(dá)到研究的主要終點(diǎn)，9個(gè)月時(shí)，Amvuttra組(N=114)改良神經(jīng)病變損害評(píng)分+7(mNIS+7)較基線平均降低（改善）2.2分，而歷史安慰劑組(N=67)平均升高（惡化）14.8分，Amvuttra相對于安慰劑的平均差異為17.0分(p<0.0001)；第9個(gè)月時(shí)，Amvuttra顯著改善了多神經(jīng)病變的癥狀和體征，超過50%的患者的疾病表現(xiàn)停止或逆轉(zhuǎn)。

Amvuttra在9個(gè)月時(shí)也達(dá)到研究的所有次要終點(diǎn)，第18個(gè)月的療效結(jié)果與第9個(gè)月的數(shù)據(jù)一致。

Amvuttra安全性和耐受性良好，未發(fā)生藥物相關(guān)停藥或死亡事件。接受Amvuttra治療患者最常報(bào)告的不良事件(AE)包括關(guān)節(jié)痛(11%)、呼吸困難(7%)和維生素A降低(7%)。5例患者(4%)報(bào)告了注射部位反應(yīng)(ISR)，均為輕度和一過性。

正在進(jìn)行的HELIOS-A試驗(yàn)的隨機(jī)治療擴(kuò)展(RTE)期內(nèi)，Alnylam正在評(píng)價(jià)每年兩次50 mg Amvuttra給藥方案的治療效果。此外，IIII期HELIOS-B研究正在評(píng)價(jià)Amvuttra治療ATTR淀粉樣變性心肌病（包括hATTR和野生型ATTR（wtATTR）淀粉樣變性）患者的療效。