2022年06月14日訊 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行業(yè)領(lǐng)先的RNAi治療公司。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Amvuttra（vutrisiran）：該藥是一種RNAi療法，每3個(gè)月皮下注射一次，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN）成人患者。hATTR淀粉樣變性是一種罕見的、遺傳性的、進(jìn)展迅速的致命性疾病，具有使人衰弱的多發(fā)性神經(jīng)病表現(xiàn)，治療方法很少。

值得一提的是，Amvuttra是第一款也是唯一一款每3個(gè)月皮下注射一次治療顯示逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變損害的療法。此次批準(zhǔn)基于3期HELIOS-A研究的陽性9個(gè)月結(jié)果：與安慰劑相比，Amvuttra治療顯著改善了多發(fā)性神經(jīng)病的體征和癥狀，超過50%的患者經(jīng)歷了疾病表現(xiàn)的停止或逆轉(zhuǎn)。

Amvuttra是一種雙鏈小干擾RNA（siRNA），能夠靶向并沉默特定的信使RNA（mRNA），在突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）制造出來之前進(jìn)行阻斷，減少TTR淀粉樣蛋白在組織中的沉積，促進(jìn)組織中沉積的TTR淀粉樣蛋白的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。Amvuttra利用了Alnylam公司的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)(ESC)-GalNAc共軛遞送平臺(tái)，旨在提高效力和高代謝穩(wěn)定性，可允許不那么頻繁（infrequent）的皮下注射。在關(guān)鍵性HELIOS-A 3期研究中，與外部安慰劑相比，Amvuttra快速降低hATTR-PN患者的血清TTR水平、逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變損害，并改善其他關(guān)鍵疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)。

HELIOS-A是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心3期研究，在一組多樣化的hATTR-PN患者中評(píng)估了Amvuttra的療效和安全性。研究中，164例hATTR淀粉樣變患者按3:1隨機(jī)分組，接受每3個(gè)月皮下注射一次25 mg vutrisiran（N=122），或每3周靜脈輸注一次0.3 mg/kg Onpattro（patisiran，N=42，對(duì)照組），共治療18個(gè)月。Amvuttra的療效通過比較HELIOS-A研究中的Amvuttra組與Onpattro里程碑APOLLO 3期研究中的安慰劑組（n=77）進(jìn)行評(píng)估，后者是一項(xiàng)針對(duì)可比患者群體的隨機(jī)對(duì)照研究。

在9個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：改良神經(jīng)病變損害評(píng)分+7（mNIS+7）。與來自3期APOLLO研究的外部安慰劑組（n=67）報(bào)告的平均增加（惡化）14.8分相比，Amvuttra治療（n=114）使mNIS+7評(píng)分較基線平均減少（改善）2.2分，相對(duì)安慰劑的平均差異為17.0分（p＜0.0001）。到9個(gè)月時(shí)，接受Amvuttra治療的患者中，有50%神經(jīng)病變程度較基線表現(xiàn)出改善。

Amvuttra在9個(gè)月時(shí)間點(diǎn)也達(dá)到了研究的全部次要終點(diǎn)：與外部安慰劑相比，諾?？?a style="color: rgb(0, 0, 255);" >生活質(zhì)量問卷-糖尿病神經(jīng)病變（Norfolk QoL-DN）評(píng)分和計(jì)時(shí)10米步行測(cè)試（10-MWT）有顯著改善，探索性終點(diǎn)也有改善，包括與基線相比改良體重指數(shù)（mBMI）的變化。18個(gè)月時(shí)的療效結(jié)果與9個(gè)月的數(shù)據(jù)一致，與外部安慰劑相比，Amvuttra在所有次要終點(diǎn)（包括mNIS+7、Norfolk QoL-DN、10-MWT、mBMI）方面均取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，并且血清TTR降低與研究內(nèi)Onpattro對(duì)照組相比顯示出非劣效性。

Amvuttra給藥9個(gè)月治療表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性，沒有藥物相關(guān)的停藥或死亡。Amvuttra治療患者中最常見的不良事件（AE）包括關(guān)節(jié)痛（11%）、呼吸困難（7%）和維生素A下降（7%）。有5例患者（4%）報(bào)告了注射部位反應(yīng)（ISR），均為輕度和暫時(shí)性反應(yīng)。

遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素（hATTR）淀粉樣變性是一種可遺傳的退行性致命性疾病，由TTR基因突變導(dǎo)致。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生，正常情況下是維生素A的載體。TTR基因突變可導(dǎo)致異常的淀粉樣蛋白積聚并損害身體器官和組織，如周圍神經(jīng)和心臟，導(dǎo)致難以治療的周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和/或心肌病以及其他疾病表現(xiàn)。hATTR淀粉樣變性代表了一個(gè)關(guān)鍵的未滿足醫(yī)療需求，具有很高的發(fā)病率和死亡率，全球約有5萬名患者。確診后的中位生存期為4.7年，伴有心肌病的患者具有更短的生存期（中位數(shù)為3.4年）。

Alnylam公司已推出了一款治療hATTR-PN的藥物Onpattro（patisiran），該藥于2018年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準(zhǔn)上市的首款RNAi藥物，適用于治療hATTR-PN成人患者。

Onpattro是一款通過靜脈注射的RNAi藥物，每3周給藥一次。該藥旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA? (vutrisiran), an RNAi Therapeutic for the Treatment of the Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis in Adults