結(jié)直腸癌是世界上第三大常見惡性腫瘤，預(yù)計(jì)到2030年，全球發(fā)病率將超過200萬，死亡率將達(dá)到100萬。在結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤患者中，超過90%的死亡是由于轉(zhuǎn)移。這突出了研究CRC進(jìn)展生物學(xué)的重要性，以確定更好的預(yù)后標(biāo)志物和設(shè)計(jì)有針對性的治療。

全球公認(rèn)的分類系統(tǒng)將結(jié)直腸癌和分層患者的共識(shí)分子亞型(CM)定義為四個(gè)亞組(CMS1-4)。其中，CMS4預(yù)后最差，與腫瘤轉(zhuǎn)移和化療耐藥有關(guān)。重要的是，這個(gè)亞型在突變負(fù)擔(dān)、體細(xì)胞拷貝數(shù)改變或CpG島甲基化方面與其他亞型沒有區(qū)別，而是存在間質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)(或轉(zhuǎn)化生長因子-β激活)基因表達(dá)特征。因此，在轉(zhuǎn)移細(xì)胞和轉(zhuǎn)移細(xì)胞之間似乎存在著重要的聯(lián)系。

圖片來源: https:///10.1002/jev2.12226

近日，來自南安普敦大學(xué)的研究者們在J Extracell Vesicles雜志上發(fā)表了題為“Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles”的文章，該研究為結(jié)直腸癌成纖維細(xì)胞異質(zhì)性的發(fā)展提供了一種新的機(jī)制，通過EV介導(dǎo)的miRNAs轉(zhuǎn)移，并解釋了為什么轉(zhuǎn)移潛能較大的結(jié)直腸癌富含CAF。

具有間充質(zhì)基因表達(dá)特征的結(jié)直腸癌(CRC)具有最大的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，其特征是與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞在間質(zhì)中聚集。研究者研究了結(jié)直腸癌細(xì)胞上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的狀態(tài)是否影響成纖維細(xì)胞的表型，重點(diǎn)是細(xì)胞外小泡(EV)的轉(zhuǎn)移，作為細(xì)胞間通訊的受控手段。

上皮性結(jié)直腸癌EVS抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞分化，而間葉性結(jié)直腸癌EVS不抑制其分化。這是由miR-200(miR-200a/b/c，-141)驅(qū)動(dòng)的，它富含上皮性CRC-EV，并轉(zhuǎn)移到受體成纖維細(xì)胞。在成纖維細(xì)胞中異位表達(dá)miR-200或ZEB1基因敲除，同樣抑制肌成纖維細(xì)胞的分化。

研究者發(fā)現(xiàn)在TCGA數(shù)據(jù)集中的一組CRC患者中，miR-200和肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志物之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，研究者通過將上皮或間充質(zhì)CRC細(xì)胞與成纖維細(xì)胞共同注射，并分析肌成纖維細(xì)胞表型的基質(zhì)標(biāo)記。與間葉性腫瘤相比，上皮性腫瘤的成纖維細(xì)胞表達(dá)更多的miR-200，表達(dá)更少的ACTA和FN。

CRC EMT在體內(nèi)測定成纖維細(xì)胞表型中的作用

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總體而言，本研究揭示了CMS4腫瘤中肌成纖維細(xì)胞間質(zhì)積聚的機(jī)制，主要是成纖維細(xì)胞中的miR-200/ZEB1軸，以及腫瘤細(xì)胞來源的EVS對其調(diào)節(jié)。CRC的EMT狀態(tài)決定成纖維細(xì)胞表型的證明是理解不同成纖維細(xì)胞表型如何在腫瘤中存在的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本研究為最近發(fā)表的實(shí)體癌間質(zhì)異質(zhì)性的觀察提供了機(jī)制上的見解。更好地理解這一概念將使預(yù)后基質(zhì)生物標(biāo)志物的開發(fā)和調(diào)節(jié)CAF表型的能力獲得治療優(yōu)勢。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Rahul Bhome et al. Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2022 May;11(5):e12226. doi: 10.1002/jev2.12226.