兒童最常見的膠質(zhì)瘤類型是毛細胞星形細胞瘤，在第5版CNS WHO腫瘤新分類中將其放入局限性星形細胞膠質(zhì)瘤大類中，與之相比，兒童的彌漫性低級別膠質(zhì)瘤并不常見。其在形態(tài)上，與成人的彌漫性膠質(zhì)瘤和PA均有重疊和交叉，不存在IDH和H3基因的突變，更多的是MAPK信號通路和PI3K信號通路的激活。新分類中兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤包括了4種腫瘤類型。

1.彌漫性星形細胞瘤MYB/MYBL1改變（diffuse astrocytoma，MYB-or MYBL1-altered）：是比較罕見的一類兒童低級別膠質(zhì)瘤^［3］，好發(fā)于大腦半球靠近皮質(zhì)的部位，常常和癲癇發(fā)作相關(guān)；鏡下形態(tài)較單一的腫瘤性星形細胞彌漫分布，細胞形態(tài)溫和、核分裂罕見，沒有微血管增生和壞死；通常oligo-2、SOX-10陰性表達，不表達CD34。特征性分子改變是MYB/MYB L1基因家族的結(jié)構(gòu)變異，MYB/MYB L1可以和一些伴侶基因發(fā)生融合，最常見的基因包括PCDHGA1、MMP16、MAML2等^［4］?；虻闹嘏艑?dǎo)致了其編碼蛋白的C端抑制結(jié)構(gòu)域發(fā)生了截斷，從而導(dǎo)致蛋白過表達，造成腫瘤的增殖和分化抑制。該類腫瘤通常顯示出良性的臨床生物學(xué)行為，WHO分級1級^{［4, 5］}。

2.血管中心型膠質(zhì)瘤（angiocentric glioma）：在上一版分類中歸屬于其他膠質(zhì)瘤類型，由于最常見于兒童和青少年，第5版新分類中歸入兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤。該類腫瘤好發(fā)于腦表皮層，癲癇起病多見；組織學(xué)上的顯著特征是形態(tài)單一的雙極細胞以及血管中心的生長方式；具有室管膜細胞分化的免疫表型：GFAP+，EMA點狀+，oligo-2-；分子層面，幾乎所有病例具有MYB-QKI基因融合^{［5, 6］}，或者極少數(shù)具有MYB的擴增或缺失等改變^［7］（圖1）。該類腫瘤生長緩慢，多數(shù)僅通過手術(shù)切除可以治愈，WHO 1級。

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圖1

血管中心型膠質(zhì)瘤典型病例病理圖　患者女，19歲，右側(cè)顳葉占位　1A：形態(tài)單一的雙極細胞以及血管中心的生長方式　HE染色　×中倍放大；1B：腫瘤細胞dot-like樣表達EMA EnVision法　×高倍放大；1C：熒光原位雜交檢測MYB基因分離陽性　FISH法　×高倍放大

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圖1

血管中心型膠質(zhì)瘤典型病例病理圖　患者女，19歲，右側(cè)顳葉占位　1A：形態(tài)單一的雙極細胞以及血管中心的生長方式　HE染色　×中倍放大；1B：腫瘤細胞dot-like樣表達EMA EnVision法　×高倍放大；1C：熒光原位雜交檢測MYB基因分離陽性　FISH法　×高倍放大

3.青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤（polymorphous low-grade neuroepithelial tumour of the young）：青少年好發(fā)，最多見于顳葉；鏡下常常表現(xiàn)出胞質(zhì)透明、核周空暈的少突膠質(zhì)細胞瘤樣形態(tài)，但也可以出現(xiàn)星形細胞瘤樣的區(qū)域，甚至出現(xiàn)形態(tài)上的多形性，但缺乏壞死或微血管增生；廣泛鈣化是另一個常見特征；免疫組化往往彌漫或片狀表達CD34，提示其發(fā)生可能和異常調(diào)節(jié)的神經(jīng)前體細胞有關(guān)（圖2）。分子特征主要是MAPK通路相關(guān)分子異常，主要涉及FGFR2、FGFR3或BRAF基因等，其中BRAF V600E 突變占30%~40%，F(xiàn)GFR2/3基因融合占30%~40%^［8］，最近也有檢測到 QKI-NTRK2等融合的報道^［9］。多數(shù)研究提示該類腫瘤預(yù)后較好（WHO 1級），但目前也有個別報道如果同時伴有其他基因突變，如TP53、ATRX、PTEN、TEK，可能與其惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)^［10］。

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圖2

青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤典型病例病理圖及基因檢測圖　患者男，16歲，左顳葉占位　2A：腫瘤細胞核圓形、胞質(zhì)空亮，呈少突膠質(zhì)細胞瘤樣結(jié)構(gòu)，伴有散在鈣化　HE染色　×中倍放大；2B：腫瘤細胞彌漫表達CD34 EnVision法　×中倍放大；2C：檢測出FGFR3-TACC3基因融合　二代測序（NGS）法

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圖2

青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤典型病例病理圖及基因檢測圖　患者男，16歲，左顳葉占位　2A：腫瘤細胞核圓形、胞質(zhì)空亮，呈少突膠質(zhì)細胞瘤樣結(jié)構(gòu)，伴有散在鈣化　HE染色　×中倍放大；2B：腫瘤細胞彌漫表達CD34 EnVision法　×中倍放大；2C：檢測出FGFR3-TACC3基因融合　二代測序（NGS）法

4.彌漫性低級別膠質(zhì)瘤，MAPK途徑改變（diffuse low-grade glioma，MAPK pathway-altered）：很罕見的腫瘤類型，主要發(fā)生在兒童，形態(tài)上的特點是比較模糊的，主要是低級別的星形細胞瘤或少突膠質(zhì)細胞瘤形態(tài)，在臨床和影像上都無特殊表現(xiàn)。定義該類腫瘤的關(guān)鍵是檢測到具有MAPK信號通路相關(guān)基因的改變^{［3，11］}。其中最常見的是FGFR1的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（tyrosine kinase domain，TKD）的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication，ITD）或突變，或BRAFV600E突變。該組腫瘤是否屬于明確的一類腫瘤實體還不確定，因此目前WHO尚未定級，但普遍認為其預(yù)后較好，但也有報道提示存在BRAFV600E突變或CDKN2A的純合性缺失與腫瘤進展有關(guān)^［12］。

最近，還有一些好發(fā)于兒童的特殊分子特征的膠質(zhì)瘤被文獻報道，如在中腦頂蓋區(qū)的膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)較高比例的KRAS突變（尤其是G12R位點突變）以及BRAF（包括KIAA1549-BRAF、V600E或T599dup）改變，且甲基化分析顯示其具有獨特的甲基化譜特征^［13］。

包括了一組組織學(xué)3~4級的彌漫性膠質(zhì)瘤，這組腫瘤形態(tài)上的特征并不顯著，但其生物學(xué)行為和部位卻顯著相關(guān)，且其常常伴有明確的與成人不同的分子特征。在新分類中兒童型彌漫性高級別膠質(zhì)瘤包含了以下4種腫瘤類型。

1.彌漫中線膠質(zhì)瘤 H3K27變異型（diffuse midline glioma，H3 K27-altered）：發(fā)生在脊髓、腦干、丘腦等中線部位的一組浸潤性生長的彌漫性膠質(zhì)瘤，最初認為其關(guān)鍵的分子改變是H3K27M的突變，導(dǎo)致組蛋白3第27位賴氨酸被甲硫氨酸替換，但隨后更多的研究顯示，除了H3K27M的突變，還存在一些其他的類似機制并最終導(dǎo)致H3K27位點的三甲基化修飾受到抑制，并表現(xiàn)為H3K27me3蛋白的表達缺失^［14］。根據(jù)機制的不同^{［15, 16］}，目前分為4個亞型：H3.3 p.K28M（K27M）突變；（2）H3.1 或3.2 p.K28M（K27M）突變；（3）H3野生型伴 EZHIP 過表達；（4）EGFR突變。

2.彌漫半球膠質(zhì)瘤H3G34突變（diffuse hemispheric glioma，H3 G34-mutant）型：主要發(fā)生在青少年的一組半球膠質(zhì)瘤，呈現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤的形態(tài)，并可伴有原始神經(jīng)元成分，且常常存在彌漫性生長方式（圖3）。該類腫瘤的關(guān)鍵分子改變是H3F3A基因突變導(dǎo)致組蛋白3第34位甘氨酸突變?yōu)榫彼峄蚶i氨酸（G34R/V）^［17］。這類腫瘤中oligo-2的基因座處于高甲基化狀態(tài)，因此oligo-2蛋白常陰性表達。整體預(yù)后稍好于彌漫中線膠質(zhì)瘤。

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圖3

彌漫半球膠質(zhì)瘤H3G34突變型典型病例病理圖　患者男，15歲，左額占位　3A：腫瘤細胞異型性明顯、密度增高，呈高級別膠質(zhì)瘤形態(tài)　HE染色　×高倍放大；3B：腫瘤細胞oligo-2陰性表達　EnVision法　×高倍放大；3C：腫瘤細胞核陽性表達H3G34R突變蛋白抗體　EnVision法　×高倍放大

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圖3

彌漫半球膠質(zhì)瘤H3G34突變型典型病例病理圖　患者男，15歲，左額占位　3A：腫瘤細胞異型性明顯、密度增高，呈高級別膠質(zhì)瘤形態(tài)　HE染色　×高倍放大；3B：腫瘤細胞oligo-2陰性表達　EnVision法　×高倍放大；3C：腫瘤細胞核陽性表達H3G34R突變蛋白抗體　EnVision法　×高倍放大

3.彌漫兒童型高級別膠質(zhì)瘤，H3和IDH野生型（diffuse pediatric-type high-grade glioma，H3-wildtype and IDH-wildtype）：這類腫瘤的發(fā)生部位和臨床表現(xiàn)均沒有明確的特征性，組織學(xué)上表現(xiàn)為高級別膠質(zhì)瘤形態(tài)，典型膠質(zhì)母細胞瘤樣或原始未分化的結(jié)構(gòu)均可見到，免疫表型不同程度表達膠質(zhì)細胞標記物，或者神經(jīng)元標記物。基本的分子特征是H3和IDH野生型，同時可以伴有其他一些分子改變，包括：PDGFRA擴增/突變、TP53突變、NF1改變、EGFR擴增/突變或MYCN擴增等。目前根據(jù)特征性甲基化譜分為pHGG RTK1、pHGG RTK2、pHGG MYCN三型^{［18, 19］}。pHGG RTK1型中最常見PDGFRA的擴增；pHGG RTK2型最常見EGFR擴增和TERT啟動子的突變；pHGG MYCN型常見MYCN擴增。該類型鑒別診斷廣泛，基本要排除其他一些特定分子特征的高級別膠質(zhì)瘤，明確診斷需要甲基化譜分析或二代測序（next-generation sequencing，NGS）的檢測。

4.嬰兒型半球膠質(zhì)瘤（infant-type hemispheric glioma）：最近的研究發(fā)現(xiàn)，60%~80%發(fā)生在嬰兒半球的高級別膠質(zhì)瘤可以特征性地檢測到多個融合基因，這些基因多與RTK信號通路相關(guān)，包括了ALK、ROS1、NTRK和MET基因融合^［20］。發(fā)生在嬰兒的高級別膠質(zhì)瘤雖然形態(tài)上可能顯示較強的異型性，但與兒童和青少年相比，預(yù)后要更好一些，5年存活率40%~50%，且常是單個基因驅(qū)動，適合靶向治療^［21］。

該類腫瘤在影像上表現(xiàn)為局限性的生長，顯微鏡下腫瘤組織與周圍正常腦組織界限也比較清楚，因此理論上通過外科手術(shù)的完整切除可以達到治愈。分子水平上均為IDH野生型，且常有特定的分子特征。PA是兒童最常見的局限性星形細胞膠質(zhì)瘤，也是最常見的兒童膠質(zhì)瘤類型，預(yù)后很好，10年存活率超過90%。PA具有獨特的形態(tài)特征，包括雙相生長方式、Rosenthal纖維、嗜酸性顆粒小體、微血管增生及一些退行性改變。分子改變主要是MAPK通路相關(guān)，最常見的是BRAF-KIAA1549的融合^［22］，其他涉及的基因還包括NF1的胚系突變（最常見于神經(jīng)纖維瘤?、裥停?、BRAF突變、K-RAS突變、FGFR1的突變或融合等，還有NTRK和RAF1融合的報道^［23］。研究還發(fā)現(xiàn)不同部位的PA分子特征和甲基化表型均有所不同，如BRAF-KIAA1549最常見于小腦半球，BRAFV600E突變則最常見于幕上，F(xiàn)GFR1的改變可見于多種解剖部位^{［24, 25］}。值得一提的是PA的分子改變和一些兒童型低級別彌漫性膠質(zhì)瘤是可以有交叉重疊的，因此，單純的依靠某一個分子特征來診斷是非常不可取的，生長方式和形態(tài)學(xué)表現(xiàn)在鑒別診斷時也極為重要。另外一個常見于兒童的局限性膠質(zhì)瘤是星形母細胞瘤伴MN1改變（astroblastoma，MN1-altered），在上一版分類中星形母細胞瘤歸于“其他膠質(zhì)瘤”一組，近期研究發(fā)現(xiàn)其特征性的MN1改變，因此新版定義中增加分子特征。星形母細胞瘤形態(tài)上具有圍血管生長方式、血管周圍無核區(qū)、假菊形團結(jié)構(gòu)、間質(zhì)玻璃樣變等特點（圖4），需要和室管膜瘤、上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤、PXA等鑒別，但其獨特的分子特征可以有助于診斷。位于22q12.1的MN1基因改變主要是和Xp22.13的BEND2基因發(fā)生融合^［26］，但也有和其他一些配體基因融合的報道。該類腫瘤目前沒有給予WHO分級，但有限的資料顯示具有MN1改變的星形母細胞瘤雖然可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但總體預(yù)后仍然較好^［27］。

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圖4

星形母細胞瘤伴MN1改變典型病例病理圖 患者女，10歲，右額顳占位 4A：腫瘤細胞圍血管周圍放射狀排列呈菊形團樣結(jié)構(gòu) HE染色 ×高倍放大；4B：部分腫瘤細胞胞膜和胞質(zhì)陽性表達 EMA EnVision法 ×高倍放大；4C：熒光原位雜交檢測提示MN1基因分離陽性 FISH法 ×高倍放大

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圖4

星形母細胞瘤伴MN1改變典型病例病理圖 患者女，10歲，右額顳占位 4A：腫瘤細胞圍血管周圍放射狀排列呈菊形團樣結(jié)構(gòu) HE染色 ×高倍放大；4B：部分腫瘤細胞胞膜和胞質(zhì)陽性表達 EMA EnVision法 ×高倍放大；4C：熒光原位雜交檢測提示MN1基因分離陽性 FISH法 ×高倍放大

室管膜瘤可以發(fā)生在任何年齡，但兒童好發(fā)，在兒童常見腦腫瘤中排第三位，兒童的室管膜瘤最常見于幕下，70%發(fā)生在后顱凹。傳統(tǒng)的室管膜瘤根據(jù)細胞密度、核分裂、血管增生和壞死等指標劃分為Ⅱ~Ⅲ級（間變性室管膜瘤），但多年的臨床實踐已經(jīng)證實，組織學(xué)的分級對臨床預(yù)后方面的指導(dǎo)作用甚微。2016年的WHO室管膜腫瘤分類中雖然仍然保留了以往的分級，但已經(jīng)提出了一種結(jié)合了發(fā)病年齡、解剖部位和DNA甲基化譜分析的九分類分子分型^［28］。第5版的WHO分類中將室管膜腫瘤分為10個類型，其中對于室管膜下瘤和黏液乳頭型室管膜瘤，目前的研究提示其形態(tài)學(xué)和甲基化譜分類、臨床相關(guān)性之間的關(guān)系均不明確，也不確定分子表型是否優(yōu)于形態(tài)學(xué)分類，因此對于這兩種腫瘤仍然按照形態(tài)學(xué)分別列為兩種類型。室管膜瘤首先按解剖部位分為3組：幕上（supratentorial，ST）、后顱窩（posterior fossa，PF）及脊髓（spinal cord，SC）。幕上室管膜瘤中存在兩個高頻的融合基因，ZFTA（C11orf95）-RELA融合基因和YAP1-MAMLD1融合基因^［29］，這兩組幕上室管膜瘤在臨床特征上存在差異，前者兒童、青少年和成人均可發(fā)生，預(yù)后較差；后者多見于幼兒（3歲以下），預(yù)后相對較好，因此分出ST-ZFTA與ST-YAP1兩種亞型。后顱窩室管膜瘤中沒有發(fā)現(xiàn)特異的基因改變，但通過甲基化譜可將其分為PFA和PFB兩種類型。PFA型室管膜瘤好發(fā)于嬰兒和幼童，而PFB型常見于大齡兒童和成人。多數(shù)研究顯示PFA型室管膜瘤預(yù)后相對較差，通過免疫組化檢測到H3K27me3的表達缺失可以協(xié)助區(qū)分^{［30, 31］}。脊髓室管膜瘤更多見于成年人，其中存在一組伴MYCN擴增且預(yù)后不良，因此作為一個獨立的類型列出^［32］。

綜上可以看出，發(fā)生在兒童的膠質(zhì)瘤雖然在組織學(xué)形態(tài)上與成人相比沒有明顯的不同，但是卻具有非常復(fù)雜、截然不同的分子遺傳學(xué)的改變，且這些改變常常和腫瘤的部位和年齡具有相關(guān)性，并產(chǎn)生不同的生物學(xué)預(yù)后。因此在臨床工作中一定要重視兒童膠質(zhì)瘤的分子病理檢測，加強相關(guān)分子檢測平臺的建設(shè)，從而對這類兒童的腦腫瘤做到更加精準的診治。