小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要巨噬細胞，在先天免疫反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育和可塑性方面具有重要意義。小膠質(zhì)細胞的過度激活導(dǎo)致促炎細胞因子的釋放和加速的神經(jīng)元損傷，被認為是神經(jīng)炎癥的誘因，參與了各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制。

激活的小膠質(zhì)細胞促使過量的活性氧(ROS)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)元死亡，伴隨著氧化應(yīng)激。雖然減輕小膠質(zhì)細胞引起的神經(jīng)炎癥已成為許多神經(jīng)精神疾病的潛在治療策略，但對其調(diào)節(jié)機制尚缺乏了解。

圖片來源: https:///10.1016/j.omtn.2022.03.025.

近日，吉林大學的研究者們在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“TAZ ameliorates the microglia-mediated inflammatory response via the Nrf2-ROS-NF-kB pathway”的文章，該研究揭示TAZ可能通過Nrf2-ROS-核因子kB(NF-kB)途徑改善小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

帶有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(TAZ)是Hippo途徑的核心模塊之一，參與肝臟炎癥細胞的侵襲，但對其在小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中的生理功能知之甚少。在這里，研究者揭示了TAZ的激活阻止了小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，這表明了TAZ在抗炎中的重要性。

轉(zhuǎn)位入核后，TAZ與轉(zhuǎn)錄增強相關(guān)結(jié)構(gòu)域(TEAD)相互作用，并與核因子紅系2相關(guān)因子2(Nrf2)啟動子結(jié)合，阻斷Nrf2啟動子導(dǎo)致TAZ不能改善炎癥反應(yīng)，提示Nrf2是TAZ的直接靶點。進一步的分析表明，TAZ誘導(dǎo)Nrf2核移位，通過減弱氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來增強抗氧化能力。

在炎癥條件下，TAZ可抑制線粒體功能障礙，表現(xiàn)為線粒體ATP水平、線粒體DNA拷貝數(shù)和線粒體膜電位的改善，線粒體超氧化物歧化程度明顯降低，但這種障礙可被Nrf2阻斷而被中和。

TAZ抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，抑制細胞色素c從線粒體釋放到胞漿中，并足以使依賴Nrf2的小膠質(zhì)細胞免于凋亡。Nrf2作為TAZ的下游靶點，通過增強抗氧化能力來抑制核因子-kB的激活。

TAZ在炎癥反應(yīng)中的調(diào)節(jié)示意圖

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總之，TAZ可減輕小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。TAZ轉(zhuǎn)位到細胞核后，通過與TEAD相互作用啟動Nrf2轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位，提高抗氧化能力，同時降低細胞內(nèi)ROS，從而改善線粒體功能，挽救小膠質(zhì)細胞的凋亡，阻止核因子-kB的激活。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Ji-Cheng Huang et al. TAZ ameliorates the microglia-mediated inflammatory response via the Nrf2-ROS-NF-kB pathway. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Mar 28;28:435-449. doi: 10.1016/j.omtn.2022.03.025