六十年前，氯丙嗪首次用于治療精神分裂癥；六十年后，我們值得反思一下，我們從哪里而來。

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　　回顧上世紀(jì)五十年代，我們不知道多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，抗精神病藥是怎樣發(fā)揮作用的，它們對(duì)哪些癥狀有效，甚至是否有效?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道，多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，所有的抗精神病藥都是多巴胺受體阻斷劑。Correll等開展的文獻(xiàn)綜述指出，大型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究明確顯示，無論是治療急性精神病發(fā)作還是降低中短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，抗精神病藥均有效。

　　針對(duì)近六十年來安慰劑對(duì)照研究的meta分析顯示，相比于安慰劑，抗精神病藥的療效標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為0.38，其中針對(duì)陽性癥狀的療效相對(duì)較好（0.45），優(yōu)于陰性癥狀（0.35）、生活質(zhì)量（0.35）及抑郁（0.27）。上述效應(yīng)量并不亞于很多常見軀體疾病的治療手段，甚至更高。例如，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）降低高血壓所致心血管事件及死亡率的SMD為0.16，而他汀類藥物降低心臟疾病及卒中的SMD為0.15。

　　很顯然，我們已經(jīng)取得了很多進(jìn)步，但還有很多認(rèn)知空白有待填補(bǔ)。

　　一、最佳治療時(shí)長仍不明確。

　　當(dāng)患者從急性發(fā)作中逐漸康復(fù)后，我們并不能明確給出一個(gè)最佳的抗精神病藥維持治療時(shí)長。目前的臨床實(shí)踐中，考慮到復(fù)發(fā)對(duì)患者生活的重大影響，為了保險(xiǎn)起見，很多患者即便不是終生用藥，也會(huì)持續(xù)服藥相當(dāng)長的時(shí)間。

　　事實(shí)上，很多患者雖然沒有了癥狀，但卻受到諸多藥物副作用如體重增加的困擾；這些副作用不僅會(huì)縮短患者的預(yù)期壽命，也會(huì)影響生活質(zhì)量。此時(shí)，長期用藥預(yù)防復(fù)發(fā)究竟“值不值”也成了問題。然而，Correll等在回顧證據(jù)后發(fā)現(xiàn)，來自隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的、支持2-3年后繼續(xù)用藥預(yù)防復(fù)發(fā)的證據(jù)很少。盡管一些自然觀察研究的確支持更長時(shí)間的維持治療，但這些研究設(shè)計(jì)的內(nèi)在局限性意味著問題并沒有真正得到解決，而臨床指南也并非定論。

　　為回答這一問題，我們需要開展時(shí)間更長的、尤其是規(guī)模更大的隨機(jī)對(duì)照研究。盡管很有難度，但其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些成績。例如，針對(duì)ACEIs及他汀類藥物，目前已有很多納入了數(shù)千名患者的大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究。相比于精神分裂癥領(lǐng)域典型的長期隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究的樣本量大了將近兩個(gè)數(shù)量級(jí)，隨訪時(shí)間則是我們的5-10倍。這些研究的大樣本量為長期隨訪提供了保證，也能克服研究中治療調(diào)整及脫落對(duì)結(jié)果的影響。我們可能需要探索新的工作方式，包括開展國際間的學(xué)術(shù)協(xié)作，以及與藥廠和政府部門合作，以開展如此大規(guī)模的研究。

　　二、疾病異質(zhì)性對(duì)治療造成了困擾。

　　Correll等同時(shí)強(qiáng)調(diào)了精神分裂癥的異質(zhì)性。無論是神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，還是臨床表現(xiàn)、病程及治療應(yīng)答，精神分裂癥的異質(zhì)性正表現(xiàn)得越來越突出。

　　其中，部分精神分裂癥患者的難治性很可能是臨床意義最重要的異質(zhì)性表現(xiàn)，針對(duì)其病理生理學(xué)、診斷及臨床管理的爭論始終不曾停止。大約三分之一的精神分裂癥患者被視為難治性，而大約15%的患者從疾病發(fā)作起即表現(xiàn)為難治。并且，我們也沒有辦法確定，哪些患者能夠從抗精神病藥治療中獲益。

　　目前的情況是，很多患者正在“常規(guī)”使用抗精神病藥，而這些患者似乎不可能對(duì)多巴胺受體拮抗劑治療起反應(yīng)。找到合適的生物標(biāo)記物，對(duì)精神分裂癥進(jìn)行疾病分層，或許能部分解決這一問題。例如，一名患者有多大的可能性對(duì)多巴胺受體阻斷劑產(chǎn)生治療反應(yīng)。

　　三、用藥體驗(yàn)需要提升。

　　研究及臨床實(shí)踐均觀察到，抗精神病藥對(duì)陽性癥狀的療效最好，但對(duì)陰性及認(rèn)知癥狀的療效仍不理想。認(rèn)知癥狀與精神分裂癥患者的功能不佳關(guān)系尤為密切，但我們現(xiàn)有的治療手段對(duì)此束手無策。事實(shí)上還有證據(jù)顯示，抗精神病藥可能造成繼發(fā)的陰性及認(rèn)知癥狀。

　　簡言之，使用抗精神病藥對(duì)于患者而言可能是不愉快的，還可能造成繼發(fā)癥狀，進(jìn)一步惡化患者的用藥體驗(yàn)。這也強(qiáng)調(diào)了我們面臨的第三個(gè)挑戰(zhàn)：我們需要研發(fā)新的治療手段，它不僅僅是一種能夠改善精神病性癥狀的抗精神病藥，如確有必要，患者應(yīng)樂于長期使用，而不至于深受其苦。

　　四、只能“治標(biāo)”，不能改變病程。

　　最后一個(gè)挑戰(zhàn)在于，現(xiàn)有抗精神病藥只能“治標(biāo)”，并不能改變病程。一般認(rèn)為，紋狀體突觸前多巴胺功能異常推動(dòng)了精神分裂癥的發(fā)展，但我們現(xiàn)在所有的抗精神病藥都作用于突觸后。因此，這些藥物可以阻斷多巴胺功能異常的一些不良后果，但并不能糾正多巴胺功能異常本身，長期治療后仍是如此。這也可以解釋，為什么很多患者在停用抗精神病藥后復(fù)發(fā)。

　　以上游異常及其病因?yàn)榘悬c(diǎn)，或有助于研發(fā)長期耐受性更好、更有效的藥物。寬泛地講，谷氨酸能及GABA能系統(tǒng)分別對(duì)多巴胺能系統(tǒng)具有興奮及抑制效應(yīng)，而測(cè)定拷貝數(shù)變異的遺傳學(xué)研究顯示，上述兩個(gè)系統(tǒng)的異?？赡軐?duì)于多巴胺的上游調(diào)控至關(guān)重要。類似的發(fā)現(xiàn)提示我們，以GABA及谷氨酸能對(duì)皮質(zhì)下多巴胺功能的調(diào)控為靶點(diǎn)，有望糾正精神分裂癥的病理生理學(xué)，甚至改變病程。此外，社會(huì)心理因素與生物學(xué)改變的交互作用同樣提示了心理治療對(duì)于改變病程的潛力。

　　結(jié)語

　　很顯然，無論是在精神分裂癥的病理生理學(xué)還是其治療上，我們?cè)谧罱陜?nèi)都取得了很多成果；然而，這也向我們拋出了新的問題和課題。接下來的一段時(shí)間，抗精神病藥仍將是我們彈藥庫中的重要武器，這些問題也有待進(jìn)一步探索。