作為全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，肺癌是無數(shù)家庭和個(gè)人心頭的陰霾[1]。有研究預(yù)測在2022年中國癌癥發(fā)病總?cè)藬?shù)將高達(dá)482萬例，癌癥死亡病例高達(dá)321萬例，其中肺癌是致死人數(shù)第一的惡性腫瘤[2]。

傳統(tǒng)的肺癌治療手段包括放療，化療和手術(shù)治療。新輔助化療雖然可以在一定程度上提高患者的五年生存率[3]，然而大量接受新輔助化療的患者出現(xiàn)了乏力、肺炎等不良事件。因此，免疫治療作為一種臨床療效較好、并發(fā)癥較少的新興治療方法，有望成為新輔助治療的重要手段[4]。

雖然PD-1抑制劑在多種癌癥中已被證明應(yīng)用安全有效[5]，但是目前很少有研究評(píng)估PD-1抑制劑用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）新輔助治療的患者長期預(yù)后情況。近日，由國家癌癥研究中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院高樹庚教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在Journal of Thoracic Oncology發(fā)表了一項(xiàng)重要的研究成果[6]。

研究首次揭示，在中位時(shí)間達(dá)到37.8個(gè)月的隨訪中，接受PD-1抑制劑信迪利單抗新輔助治療的NSCLC患者，3年的整體生存率（OS）為88.5%，3年的無疾病生存率（DFS）為75.0%。其中PD-L1陽性表達(dá)的患者，3年的OS和DFS分別為95.5%和81.8%！

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該研究的結(jié)果首次證實(shí)，新輔助免疫治療患者的長期OS，顯著優(yōu)于只接受化療和手術(shù)治療的患者，這表明PD-1抑制劑作為新輔助治療的重要手段，具有用于可手術(shù)NSCLC患者的巨大潛力。

從2018年3月到2019年3月，共計(jì)有40名患者被列入本研究隨訪名單中，這些患者均在手術(shù)前使用了2次信迪利單抗，術(shù)后則可選擇不同的輔助治療方案。患者在第一次新輔助治療后的29~43天內(nèi)接受手術(shù)，研究者還通過正電子發(fā)射斷層成像-計(jì)算機(jī)斷層攝影（PET-CT），評(píng)估患者在登記入院時(shí)和手術(shù)前的腫瘤代謝情況。

NSCLC患者接受的治療策略

該研究的主要終點(diǎn)是不良事件（AEs）、非手術(shù)延遲率和手術(shù)并發(fā)癥。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是3年總生存率(OS)；1年、2年、3年無病生存率(DFS)；1年、2年、3年無事件生存率（EFS）和主要病理緩解(MPR)評(píng)價(jià)。

在36例新輔助治療患者隊(duì)列中，共有4例患者死亡，6例復(fù)發(fā)，患者整體3年的OS率為88.5% (95% CI: 78.5 -99.8) ，3年的DFS率為75.0% (95% CI: 62.1-90.6)；在22例PD-L1陽性(TPS≥1%)的患者隊(duì)列中，1例死亡，3例復(fù)發(fā)，3年的OS率為95.5% (95% CI: 87.1 -100)，3年DFS率為81.8%(95% CI: 67.2-99.6)。

患者三年生存曲線（A）及PD-L1陽性患者生存曲線（B）

為了評(píng)估PD-L1表達(dá)水平是否可以作為預(yù)測患者免疫治療療效的因素，研究者將患者分為PD-L1陽性隊(duì)列（PD-L1表達(dá)水平≥1%）和PD-L1陰性隊(duì)列（PD-L1表達(dá)水平<1%）。結(jié)果顯示，PD-L1陽性隊(duì)列表現(xiàn)出顯著更好的無疾病生存率（P = 0.0325）。

根據(jù)PD-L1表達(dá)水平劃分的無疾病進(jìn)展生存

為了評(píng)估腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、MPR、病理完全響應(yīng)（ pCR）是否可以作為預(yù)測患者新輔助免疫療效的因素, 研究者將患者分為TMB≥10和TMB<10兩組，結(jié)果顯示TMB較高的患者有DFS更好的趨勢（DFS, HR, 0.164 [95% CI, 0.019 - 1.414]; log-rank P = 0.0612）；

按同樣的模式將患者分為MPR和non-MPR組，也能看到MPR的患者有DFS更好的趨勢（DFS, HR, 0.350 [95% CI, 0.074 to 1.652]; log-rank P=0.1656）；將患者分為pCR和non-PCR組，pCR的患者有DFS更好的趨勢（DFS, HR, 0.499[95% CI, 0.062 to 3.991]; log-rank P = 0.5041)。

評(píng)估TMB，MPR，pCR是否可以作為預(yù)測免疫治療療效的因素

研究者還通過傾向得分匹配（PSM）的方法，回顧性地從之前接受新輔助化療及手術(shù)治療(NC-cohort)和前期手術(shù)治療(US-cohort)患者中1:1選擇病例，與接受新輔助免疫治療 (NI-cohort)的患者匹配，比較不同治療模式患者的預(yù)后情況。結(jié)果顯示，NI-cohort比其他兩個(gè)隊(duì)列有更好的預(yù)后。

接受不同治療方式患者的三年預(yù)后變化

總而言之，本次研究進(jìn)一步提示了PD-1抑制劑作為NSCLC新輔助治療的有效性和可行性，尤其是初步證實(shí)了免疫單藥治療的長期生存獲益，且免疫新輔助治療可能對(duì)PD-L1陽性、腫瘤突變負(fù)荷高的患者具有更好的臨床療效。該研究為使用免疫療法作為NSCLC的新輔助治療提供了新的見解。

參考文獻(xiàn)：

[1]SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer Statistics, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33.

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[3]BURDETT S, PIGNON J P, TIERNEY J, et al. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (3): CD011430.

[4]JIA X H, XU H, GENG L Y, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in resectable nonsmall cell lung cancer: A meta-analysis [J]. Lung Cancer, 2020, 147: 143-153.

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[6]ZHANG F, GUO W, ZHOU B, et al. Research article: Three-year Follow-up of Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in Non-Small Cell Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2022.