「左肺癌伴骨、縱隔、胸腔多發(fā)轉(zhuǎn)移」，一紙?jiān)\斷書給63歲的李先生打上了「晚期肺癌」的標(biāo)簽。

幸運(yùn)的是，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)李先生具有EGFR 21外顯子突變，可以使用經(jīng)典靶向藥吉非替尼治療。

臨床研究提示，吉非替尼治療EGFR突變的肺癌患者的緩解率約70%，且大部分患者1個(gè)月內(nèi)見效。其中，亞裔患者、腺癌、非吸煙者和女性療效較好。

李先生就屬于腺癌，易瑞沙于他療效確實(shí)很好，很快疾病就得到了控制。但聽說(shuō)易瑞沙一般會(huì)在一年左右出現(xiàn)耐藥，李先生的女兒憂心忡忡，因?yàn)閺娜ツ?月到今年5月父親已經(jīng)治療了近10個(gè)月的時(shí)間，于是便通過人民名醫(yī)視頻義診向我們發(fā)起了咨詢。

耐藥之后該怎么辦？ 

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授表示，服用易瑞沙如果出現(xiàn)進(jìn)展，第一步要重新做基因檢測(cè)（注意一定要測(cè)耐藥后的腫瘤組織），用基因檢測(cè)指導(dǎo)后續(xù)的治療方向。

理論上，這時(shí)的基因檢測(cè)做的越全面越好。但如果考慮經(jīng)濟(jì)因素，推薦至少檢測(cè)一下有沒有T790M突變，費(fèi)用大概是一千多塊。 

出現(xiàn)T790M突變后使用奧希替尼已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可。

吉非替尼或者其他一代TKI耐藥后換奧希替尼，客觀緩解率為71%，中位無(wú)進(jìn)展生存期10.1個(gè)月。也就是說(shuō)，在控制疾病穩(wěn)定方面，吉非替尼平均能管一年，奧希替尼也能管一年，兩個(gè)藥加在一起就能管兩年以上。

數(shù)據(jù)來(lái)源：3期AURA3研究

需要注意的是，基因檢測(cè)分為組織活檢和血液檢測(cè)兩類。如果可以，盡量做組織活檢，基于腫瘤組織的檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度更高。如果兩者結(jié)果不一致，以組織活檢的結(jié)果為準(zhǔn)。

除了常見的T790M突變，還有一些患者的耐藥原因是產(chǎn)生了其他的突變，例如Met擴(kuò)增、BRAF突變、Kras突變、HER2突變等等。

這類突變非?！靶”姟?，但同樣具有臨床意義。

就拿BRAF突變來(lái)說(shuō)，后續(xù)使用達(dá)拉非尼與曲美替尼治療，有效率可達(dá)60%。達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合是治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的最佳方案。

再如Met擴(kuò)增。2019年AACR（美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)）年會(huì)上公布的Ib期TATTON研究提示，對(duì)于伴有Met擴(kuò)增的EGFR突變的NSCLC患者，后續(xù)使用沃利替尼聯(lián)合奧希替尼的抗腫瘤療效初步顯示有效。而EGFR/MET雙靶點(diǎn)藥物 JNJ372對(duì)于這類患者，疾病控制率甚至可以達(dá)到100%。

遺憾的是，這些藥物大多要么未在國(guó)內(nèi)上市，要么尚在研究之中，因此還未真正觸及患者。

因此，對(duì)這部分患者來(lái)說(shuō)，如果想早點(diǎn)獲取新藥，海心醫(yī)生建議可以參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。

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易瑞沙耐藥后，由于種種原因患者無(wú)法重新做基因檢測(cè)，或者是檢測(cè)結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)有意義的突變，那么接下來(lái)該怎么辦？

大多患者都會(huì)接受以化療為基礎(chǔ)的治療。不過在此之前，有兩類患者進(jìn)展后還是可以靠易瑞沙再“撐”一段時(shí)間的。

第一類，寡進(jìn)展；第二類，CNS進(jìn)展。

表現(xiàn)為這兩類進(jìn)展的患者，可以在繼續(xù)服用易瑞沙的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療。

和表現(xiàn)為全身或多部位病灶顯著進(jìn)展的廣泛進(jìn)展相比，寡進(jìn)展或CNS進(jìn)展都是腫瘤的局部進(jìn)展。因此很好理解，就是局部出現(xiàn)狀況了，那就局部處理一下，全身治療的原則不變。

比如一些顱內(nèi)進(jìn)展的患者，耐藥后可以使用全腦放療或手術(shù)切除+易瑞沙的方案。

圖片來(lái)源：2020中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南

繼續(xù)服用除了按原劑量，還可以加量治療。增大劑量有可能逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制，使腫瘤再次緩解。易瑞沙的常規(guī)使用劑量為250mg，最大耐受劑量1000mg，中間還有很大的余地。

那易瑞沙繼續(xù)服用，到底能“撐”多久呢？這可能是大家最為關(guān)心的問題。

美國(guó)Colorado大學(xué)的一項(xiàng)報(bào)道表明，加上局部治療后的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為6.2個(gè)月。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的經(jīng)驗(yàn)是，加上局部治療，患者的中位總生存期可達(dá)41個(gè)月。

6個(gè)月的時(shí)間在普通人眼里可能不是很長(zhǎng)，但對(duì)晚期肺癌患者來(lái)說(shuō)，意義重大。

如果以上治療全都失敗了，最后還可以上化療。但化療這張“牌”也有很多打法。

首先，化療方案本身就有多種組合可以選擇。

培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼；培美曲塞或多西他賽聯(lián)合卡鉑；吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑；含鉑雙藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗……

其次，化療也有許多不同的用法。

舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于一些首次使用易瑞沙效果較好的患者，臨床醫(yī)生可能會(huì)采用“再程使用EGFR-TKI”的化療方案。即進(jìn)展后先改為化療，化療進(jìn)展后再換回易瑞沙。經(jīng)過1個(gè)化療“間歇期”，有部分患者可重新恢復(fù)對(duì)EGFR-TKI的敏感性。

NCCN指南指出，一代EGFR-TKI進(jìn)展后T790M陰性的患者后續(xù)治療方案可參考腺癌或鱗癌的初始全身治療。

這意味著即便靶向治療失敗，從某種意義上說(shuō)還能重新再來(lái)一次。少數(shù)患者這個(gè)時(shí)候還可以選擇免疫治療。

因此，跟其他一些類型的晚期肺癌相比，抽到“EGFR突變”這張牌的患者無(wú)疑是幸運(yùn)的。

不過，海心醫(yī)生認(rèn)為，每一個(gè)肺癌患者手中或多或少都有一些“牌”。抽到好牌，更多的是看運(yùn)氣；但要把牌打好，就不是運(yùn)氣這么簡(jiǎn)單了。

走入誤區(qū)、擅自停藥、拒絕正規(guī)治療……臨床上，我們看到很多把一手好牌打爛的患者。

對(duì)于每一個(gè)患者來(lái)說(shuō)，努力學(xué)習(xí)相應(yīng)的知識(shí)，積極配合醫(yī)生治療，把自己手頭現(xiàn)有的“牌”打好。這，才是最重要的。