抗腫瘤免疫是一個(gè)古老的概念，1957年Burnet和Lewis Thomas就有關(guān)免疫系統(tǒng)監(jiān)視組織中腫瘤的發(fā)生做出推論，并首次清楚地提出和描述了腫瘤免疫監(jiān)視的概念。

當(dāng)時(shí)，人們認(rèn)為細(xì)菌、病毒、真菌等感染性微生物具有較強(qiáng)的免疫原性，它們可以激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，并最終被免疫系統(tǒng)的不同分支完全清除。以此類推，機(jī)體的免疫系統(tǒng)很有可能時(shí)刻在監(jiān)視機(jī)體組織中癌細(xì)胞的出現(xiàn)，一旦識(shí)別出癌細(xì)胞，順理成章，免疫系統(tǒng)就像對(duì)待外來(lái)入侵者一樣，在癌細(xì)胞獲得增殖并形成威脅生命的腫瘤之前消滅它們。

免疫監(jiān)視理論的支持來(lái)自于對(duì)IFN-γ基因缺陷小鼠的研究，IFN-γ受體的基因敲除小鼠，對(duì)化學(xué)致癌物3-MC誘導(dǎo)腫瘤的敏感性提高了10-20倍。當(dāng)3-MC在免疫功能正常的宿主體內(nèi)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞形成時(shí)，那些免疫原性較強(qiáng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能被宿主有效地清除，只有那些弱免疫原性的癌細(xì)胞才能生存下來(lái)并進(jìn)一步生長(zhǎng)。

這些觀察表明，這些小鼠的免疫系統(tǒng)在識(shí)別腫瘤起和它們表達(dá)抗原的過(guò)程中起到積極作用，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤表型的積極干預(yù)被稱為免疫編輯。免疫編輯可以看作達(dá)爾文自然選擇學(xué)說(shuō)的一種類型，在這里選擇壓力來(lái)自于免疫系統(tǒng)對(duì)新生腫瘤的直接攻擊。

此外，腫瘤還能進(jìn)入第三種模式。腫瘤可以被適應(yīng)免疫系統(tǒng)一直監(jiān)視（不被消滅），在人體內(nèi)惰性生長(zhǎng)形成無(wú)明顯癥狀的小腫瘤。這類腫瘤細(xì)胞增殖緩慢，具有抗原性，可被免疫細(xì)胞清除，清除速率與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生速率相同，從而使腫瘤進(jìn)入一個(gè)長(zhǎng)期、表面穩(wěn)定的平衡狀態(tài)。

雖然人類免疫系統(tǒng)動(dòng)用了強(qiáng)大的免疫細(xì)胞和各種免疫手段，但有些具有免疫原性的腫瘤，在最初遭受免疫系統(tǒng)的打擊后，找到了逃避清除的途徑——免疫逃逸。

最常見(jiàn)的免疫逃逸策略是腫瘤細(xì)胞停止表達(dá)已經(jīng)吸引免疫系統(tǒng)及其細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞注意的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或者腫瘤特異性抗原（TSA）。腫瘤細(xì)胞抑制這些抗原的表達(dá)而不損害自身持續(xù)的存活和增殖，腫瘤細(xì)胞群體經(jīng)常通過(guò)啟動(dòng)子甲基化抑制某些編碼抗原基因的表達(dá)，隱藏它們中間的突變部分。這些抗原表達(dá)缺失的細(xì)胞可以逃避免疫攻擊，最終稱為腫瘤組織中的主要細(xì)胞。

在某些TAA或TSA的表達(dá)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)不可或缺的腫瘤中，腫瘤細(xì)胞需要采取其他策略來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。其中一個(gè)重要而且被腫瘤細(xì)胞普遍采用的免疫逃逸策略就是下調(diào)呈遞腫瘤抗原的相關(guān)分子——MHC I類分子的表達(dá)。MHC I類分子表達(dá)缺失常與腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移性相關(guān)。

腫瘤免疫循環(huán)總結(jié)了對(duì)有效抗腫瘤免疫反應(yīng)每一步的科學(xué)知識(shí)。當(dāng)腫瘤抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別時(shí)，這個(gè)循環(huán)就開(kāi)始了。

基因組不穩(wěn)定性/突變是癌癥的兩個(gè)特征之一。所有的癌癥，無(wú)論其組織來(lái)源如何，都有遺傳改變，這些非同義的DNA改變可以產(chǎn)生不同于正常細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)，即腫瘤抗原。作為第二個(gè)特征，一些癌癥表達(dá)非突變相關(guān)的腫瘤抗原，例如通常在免疫特權(quán)部位表達(dá)的蛋白質(zhì)、病毒蛋白或由內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因編碼的蛋白質(zhì)。

當(dāng)這些抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APCs）吸收和處理時(shí)，APC會(huì)遷移到次級(jí)淋巴器官，并激活原始的T細(xì)胞，與一系列高度協(xié)調(diào)的共刺激信號(hào)（如CD28/B7-1/2介導(dǎo)的信號(hào)）相一致。為了實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡和防止對(duì)非自身抗原的過(guò)度反應(yīng)，免疫系統(tǒng)還開(kāi)發(fā)了高度協(xié)調(diào)的負(fù)反饋回路。CTLA-4是T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的主要負(fù)調(diào)控因子之一。

一旦被激活，效應(yīng)T細(xì)胞系統(tǒng)性地浸潤(rùn)腫瘤病灶，識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）遞呈的腫瘤抗原的癌細(xì)胞，并殺死靶癌細(xì)胞。反過(guò)來(lái)，癌細(xì)胞釋放由APCs交叉呈現(xiàn)的新抗原，通過(guò)啟動(dòng)和激活更多的T細(xì)胞來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤，從而進(jìn)一步放大抗癌免疫反應(yīng)。

腫瘤免疫反應(yīng)的最后階段通常是由一個(gè)復(fù)雜的刺激和抑制的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)節(jié)的。PD-1/PD-L1途徑是主要的抑制途徑之一。TCR與其同源抗原MHC復(fù)合物結(jié)合，加上細(xì)胞因子刺激（如IL-2刺激），可誘導(dǎo)PD-1的表達(dá)。PD-1與PD-L1在靶細(xì)胞上的結(jié)合抑制T細(xì)胞增殖和IL-2的產(chǎn)生，抑制免疫應(yīng)答。因此，合理的聯(lián)合免疫治療必須以協(xié)調(diào)促進(jìn)T細(xì)胞活化和效應(yīng)器功能為目標(biāo)，同時(shí)協(xié)同抑制抑制T細(xì)胞的機(jī)制。

腫瘤的免疫微環(huán)境

在免疫微環(huán)境（TME）分類系統(tǒng)中研究腫瘤免疫可以作為評(píng)估抗癌免疫和確定潛在腫瘤耐藥機(jī)制的第一步。免疫微環(huán)境分類基于兩個(gè)主要因素：（1）PD-L1的腫瘤表達(dá)，（2）存在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，主要是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）。相應(yīng)地，可以描述4種不同的時(shí)間子類型：T1（PD-L1-，TIL-），T2（PD-L1 ，TIL ），T3（PD-L1-，TIL ），和T4（PD-L1 ，TIL-）。

在沒(méi)有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中（T1或T4），癌癥部位不存在抗癌免疫，這表明腫瘤抗原釋放、呈遞、免疫細(xì)胞啟動(dòng)和激活或者將免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)移到癌癥部位存在缺陷。

在有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤中（T2和T3），存在抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，免疫抑制微環(huán)境會(huì)抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷活性。在T3（PD-L1-，TIL ）中缺乏PD-L1，提示腫瘤免疫的抑制主要由PD1/PD-L1途徑以外的機(jī)制介導(dǎo)。

另一方面，雖然TIL出現(xiàn)在T2和T3時(shí)間段，但它們的位置和功能至關(guān)重要。T淋巴細(xì)胞的免疫炎癥表型通常伴有髓系細(xì)胞和單核細(xì)胞以及TIL浸潤(rùn)到腫瘤部位，而免疫排斥表型的特征是免疫細(xì)胞滯留在腫瘤細(xì)胞周圍的基質(zhì)中，但不穿透腫瘤實(shí)質(zhì)。

現(xiàn)在人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，許多癌癥患者都有抗腫瘤的T細(xì)胞，但微環(huán)境可以有效地抑制他們的免疫反應(yīng)。因此，重要的不是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，而是恢復(fù)免疫微環(huán)境的功能。特別是，T1（PD-L1-，TIL-）免疫微環(huán)境正?；陌袠?biāo)仍有待發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。從T1腫瘤中尋找和定義這樣的靶點(diǎn)，預(yù)計(jì)將成為腫瘤免疫治療的下一個(gè)游戲規(guī)則改變者。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1987 年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：CD4 或 CD8 的T細(xì)胞表面存在的一種免疫球蛋白，被稱之為細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的發(fā)現(xiàn)為今后所有檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)鋪平了道路。

在CTLA-4發(fā)現(xiàn)后，Ishida等人于1992年發(fā)現(xiàn)了程序性死亡受體-1和程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的基石。有多款已上市的PD-1抑制劑，包括nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab，以及PD-L1抑制劑atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超過(guò)2000項(xiàng)針對(duì)各種惡性腫瘤的PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合用藥的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

然而，PD-1的治療仍然只有10-30%的患者表現(xiàn)出長(zhǎng)期，持久的反應(yīng)，大多數(shù)人群缺乏響應(yīng)，還有獲得性耐藥以及免疫相關(guān)不良事件（IRAE）也是巨大的障礙?？朔D-1治療局限性的機(jī)制之一是針對(duì)與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點(diǎn)，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，這些新型的免疫檢查點(diǎn)是治療實(shí)體瘤可行且有前景的選擇，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在積極研究中。

此外，檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療，如CTLA-4和PD-1的同時(shí)阻斷，可以通過(guò)不同的機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)展。目前FDA已批準(zhǔn)了ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療多種惡性腫瘤。然而，毒性增加仍然是許多聯(lián)合療法的障礙。

T細(xì)胞導(dǎo)向療法

通過(guò)腫瘤靶細(xì)胞抗原和T細(xì)胞表面分子的同時(shí)作用，使T細(xì)胞重新定向和募集，從而激活多克隆細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并最終導(dǎo)致腫瘤溶解。這種新概念的T細(xì)胞接合器（TCE）包括基因工程過(guò)繼細(xì)胞療法和雙特異性抗體。

TCE在一些血液學(xué)癌癥中顯示出了極好的效果，第一個(gè)CD19靶向的CAR-T細(xì)胞（Kymriah）在2017年被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性難治性急性淋巴細(xì)胞白血病。2014年，BiTE結(jié)構(gòu)blinatumomab獲批用于治療費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者，正式開(kāi)啟了雙抗時(shí)代。

隨著對(duì)腫瘤抗原宿主免疫的進(jìn)一步了解，疫苗誘導(dǎo)免疫治療理論上成為一種理想的治療方法。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）將腫瘤疫苗定義為一系列生物修飾物，通過(guò)激活患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)的能力來(lái)控制感染以及抵御腫瘤。目前腫瘤免疫治療疫苗的研究主要是基于新抗原的個(gè)性化疫苗。

基于新抗原的個(gè)性化疫苗是一種新型的腫瘤免疫療法。所有的癌細(xì)胞都有基因改變，包括錯(cuò)義、缺失、移碼和基因融合突變，這些都可以產(chǎn)生腫瘤新表位。如果這些新表位可以遞呈給MHC分子用于T細(xì)胞識(shí)別，理論上，它們可以被制成新抗原特異性癌癥疫苗。

大多數(shù)研究者使用三個(gè)平行的步驟來(lái)產(chǎn)生個(gè)性化的新抗原疫苗：（1）對(duì)正常細(xì)胞的DNA進(jìn)行測(cè)序以確定人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型；（2）成對(duì)的正常和腫瘤DNA測(cè)序以檢測(cè)體細(xì)胞突變；（3）對(duì)腫瘤mRNA進(jìn)行測(cè)序以確定基因表達(dá)。將這三種方法得到的信息結(jié)合起來(lái)預(yù)測(cè)人類HLA結(jié)合肽，從而指導(dǎo)個(gè)性化疫苗候選新抗原的制備。

溶瘤病毒（OV）治療一種相當(dāng)新穎的免疫療法，其利用實(shí)驗(yàn)室改造的病毒攻擊和滲透惡性細(xì)胞，這些溶瘤病毒通過(guò)直接溶解腫瘤細(xì)胞以及激活先天性和適應(yīng)性免疫機(jī)制發(fā)揮作用。

從1949年開(kāi)始，人們使用不同類型的野生型非減毒病毒進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)。此后不久，OV領(lǐng)域的趨勢(shì)演變?yōu)殚_(kāi)發(fā)對(duì)人類致病性較小的基因修飾病毒，如減毒活疫苗。在過(guò)去的20-30年中，這一轉(zhuǎn)變一直延續(xù)到使用轉(zhuǎn)基因病毒進(jìn)行癌癥治療的時(shí)代，包括利用病毒基因敲除和/或治療性轉(zhuǎn)基因敲入。