終止臨床，饒毅炮轟，綠谷971再陷旋渦

菌心說 2022-05-21 發(fā)布于北京

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提前終止甘露特鈉（GV-971）國際多中心Ⅲ期臨床研究后，綠谷制藥收到了饒毅教授直擊靈魂的“四連”發(fā)問。

5月16日至5月19日，首都醫(yī)科大學(xué)校長饒毅在自己的個人公眾號“饒毅科學(xué)”上連續(xù)四天發(fā)文，對971背后的研發(fā)機制、數(shù)據(jù)真實性、試驗方案等多個方面進行質(zhì)疑。

這不是饒毅和這款用于治療阿爾茨海默病的“神藥”第一次交鋒。

早在2019年，971獲批上市時，饒毅就曾站出來質(zhì)疑其研發(fā)團隊帶頭人耿美玉“相關(guān)署名論文涉嫌造假”，隨后被耿美玉告上法庭。2021年12月14日，上海市浦東新區(qū)人民法院作出一審判決，駁回中國科學(xué)院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長耿美玉的名譽道歉訴訟請求，認為正當(dāng)?shù)膶W(xué)術(shù)爭議和批評應(yīng)當(dāng)允許。

面世以來，圍繞著971對于阿爾茨海默癥作用靶點，研究成果等各種討論就絡(luò)繹不絕。無論是關(guān)于這款藥撲朔迷離的有效性，還是其背后藥廠老板呂松濤“豐富”的經(jīng)商“黑歷史”，似乎都沒能阻礙它一路獲批上市，投產(chǎn)銷售，乃至納入醫(yī)保的步伐。

不過，971在國外的進度條似乎并沒有那么順利。

就在一年前，綠谷制藥對這件事的規(guī)劃還是“擬投入30億美元，預(yù)計2024年完成”，言猶在耳，5月13日，綠谷制藥在其官網(wǎng)發(fā)出公告，稱因疫情影響以及資金壓力，提前終止971國際多中心Ⅲ期臨床研究。

面對饒毅的連環(huán)發(fā)問，綠谷制藥官方渠道目前尚無對外公開回應(yīng)。財健道聯(lián)系了綠谷制藥相關(guān)負責(zé)人，對方表示，饒毅文章中提到的多個問題，此前藥品上市時已經(jīng)有過回應(yīng)。

爭議尚沒有定論，只不過，沒有國際臨床研究數(shù)據(jù)背書，這家一直以來備受爭議的藥企該如何為自己正名？

971請回答：提前終止國際臨床試驗意味著什么？

近日關(guān)于綠谷制藥的第一篇文章中，饒毅提到，“到國際做臨床試驗，真藥當(dāng)然愿意。但也是一些中國的假藥做假動作，用于蒙騙國內(nèi)群眾的方法?！?/span>

假動作是什么？

“典型的做法是去國際做臨床，但永遠不揭盲，不公布結(jié)果。他們?nèi)H做臨床是用于對國內(nèi)人民做廣告的一種方法：都敢在國外做臨床，就不是假藥吧。但不揭盲，不完成，其實就是假藥去國外做臨床的手法?！?/span>

971最初獲批之際，外界關(guān)于這款藥的爭議很多，但大部分集中在兩點，一是其臨床研究方案時間過短，無法評估阿爾茨海默癥的中長期療效，此前禮來關(guān)于阿爾茨海默癥的一款藥就曾因此折戩。

971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者肖世富教授曾對此回應(yīng)稱：971在Ⅲ期臨床試驗期間，已經(jīng)證明了藥物的有效性，達到了2.54分。“假設(shè)我們在9個月的時候也沒看到效果，可能我們的臨床也會延續(xù)到一年、兩年，甚至更長?！?/span>

其次，在臨床試驗中，971治療組在第四周就出現(xiàn)了改善現(xiàn)象，與之對比的是，安慰劑組情況突然出現(xiàn)了惡化，這也被很多人拿來質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準確性。

對此，971Ⅲ期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科專家張振馨表示，公布的數(shù)據(jù)是根據(jù)輕度、中度、中度偏重患者三種患者的平均值統(tǒng)計的，而輕度患者在臨床試驗中的比例占到了50%以上，所以影響了最終的數(shù)據(jù)結(jié)果。

有行業(yè)人士對這一回復(fù)表示不解：“張醫(yī)生意思是因為輕度患者占比大，所以安慰劑組病情發(fā)生了變化嗎？但是阿爾茲海默癥從輕度到中度是個非常緩慢的過程，沒有任何誘因的前提下，不會有特別明顯的改變”。

2019年11月29日，一封疑似饒毅發(fā)給國家自然科學(xué)基金委李靜海的信件在網(wǎng)上迅速流傳，信中提到了三位學(xué)者存在學(xué)術(shù)造假問題，其中一位就是耿美玉。

雙方由此展開一系列論戰(zhàn)，2021年1月21日，科技部公布了《有關(guān)論文涉嫌造假調(diào)查處理情況的通報》。其中提及耿美玉的5篇論文存在不同程度的“圖片誤用”，未發(fā)現(xiàn)有造假。

科技部通報結(jié)果公布不到10天的時間里，綠谷制藥同樣發(fā)布了一封嚴正聲明，其中提到，基于對中國Ⅲ期注冊臨床研究結(jié)果和研究質(zhì)量的認可，GV-971已獲得美國FDA和歐洲EMA臨床研究許可，進入國際多中心Ⅲ期臨床試驗。

971國際多中心Ⅲ期臨床試驗中國國家協(xié)調(diào)研究者、上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授在公開場合同樣表示，“在吸取國內(nèi)Ⅲ期經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，本次全球多中心試驗設(shè)計為52周純安慰劑對照、隨機、雙盲研究，另外再加26周的擴展期。這次試驗還將明顯提高中度偏重AD患者的比例，在觀察指標上增加了血液中免疫、代謝及神經(jīng)損傷等與病程相關(guān)的生物標志物及菌群檢測，以進一步在國際臨床中明確該藥物改變疾病進程的潛力，進一步了解它的長期治療效果。”

971國際多中心臨床試驗方案的設(shè)計和啟動，一度被部分人視為綠谷制藥對外界質(zhì)疑的一次有力反擊。

如今計劃中途擱淺，971身上的各項數(shù)據(jù)疑點，還能拿出其他令人信服的佐證嗎？

除了證明自身的數(shù)據(jù)真實性和實效性之外，提前終止國際多中心試驗意味著前期很多準備可能面臨功虧一簣的局面。

在相關(guān)媒體發(fā)布會上，綠谷制藥曾透露，971的研究耗費金額接近30億元，未來計劃投入30億美元支持其上市后真實世界研究、國際多中心Ⅲ期臨床等研究上。

綠谷制藥在公告中表示，截至2022年4月26日，971國際Ⅲ期臨床研究共篩選1308例，隨機入組439例。其中北美入組257例，歐洲入組118例，中國入組64例。

奇怪的是，2022年1月21日，第三方獨立數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)測委員會（DSMB）對這一項目安全性數(shù)據(jù)進行分析，評估結(jié)論為“不存在影響繼續(xù)進行藥物臨床研究的相關(guān)安全性風(fēng)險”。

4個月后，這一試驗卻戛然而止，關(guān)于971的各項謎底，揭開時間又晚了一些。

“神藥”的資金壓力從何而來

不同于常見創(chuàng)新藥企，綠谷制藥成立以來并未對外公布過自身融資情況。

在推動971國際多中心臨床研究時，對即將投入的30億美元，綠谷制藥創(chuàng)始人呂松濤寄希望于現(xiàn)有產(chǎn)品的銷售額及971上市后的銷售額，還有多種融資渠道及合作方式來完成籌資。

目前看來，上述方法進行的并不順利。

5月13日，綠谷在公告中提到，綠谷作為申辦方為GV-971國際Ⅲ期臨床研究提供持續(xù)資金保障，并啟動了資本市場融資計劃。遺憾的是，已啟動的融資受2022年初國際局勢及醫(yī)藥資本市場寒冬影響未能即刻到位。

同時，疫情對現(xiàn)有院內(nèi)處方產(chǎn)品市場渠道造成沖擊，對銷售產(chǎn)生重大影響。

長期以來，國內(nèi)臨床用于治療阿爾茨海默病的常用藥物組合多為“多奈哌齊+美金剛”，2019年，971頂著“2003年以來全球第一個被批準用于治療阿爾茨海默病的藥物”的光環(huán)，由綠谷制藥正式投產(chǎn)上市時，一度被傳供不應(yīng)求，短短23天銷售額就達到1.79億元。

相比阿爾茨海默癥傳統(tǒng)用藥組合，971最初定價為895元（150mg*14粒*3板），患者年費用約為4萬元。

2021年，971成功進入醫(yī)保目錄時，曾引發(fā)輿論廣泛質(zhì)疑。進入醫(yī)保目錄后，971每盒售價由895元降至296元，如果按全國門診平均50%醫(yī)保報銷比例計算，患者每月自付不到600元，降幅超過60%。

綠谷制藥目前并未公開971的具體銷售情況。不過，PDB數(shù)據(jù)庫顯示，2021年該藥在全國抽樣的樣本醫(yī)院銷售總額僅有1075萬元，未能維持前期的火爆狀況。

2021年6月份，綠谷制藥此前還曾被曝出971商業(yè)化團隊存在大量離職的情況。

由此看來，這款被呂松濤寄希望于作為30億美元一部分來源的重磅藥品，實際情況并沒有那么樂觀。

有意思的是，在中美兩國兩國關(guān)于阿爾茨海默癥藥物研發(fā)銷售的過程中，都伴隨著學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥圈的巨大爭議。

不久前，渤?。˙iogen）CEO離職，據(jù)稱原因就包括了阿爾茨海默癥藥物Aduhelm的失敗，同時，公司大幅調(diào)整產(chǎn)品管線，Aduhelm的相關(guān)資源被大幅削弱。

Aduhelm的上市跟971劇本走向頗為相似，“劇情”設(shè)置和矛盾沖突點有異曲同工之處。

2021年6月初，美國FDA批準渤健新藥Aduhelm作為阿爾茨海默癥的新藥，打破了20年來FDA在阿爾茨海默癥治療上的空白。

然而，這一決定遭到了FDA外部專家咨詢委員會的一致質(zhì)疑。11位專家中有10位認為沒有足夠的證據(jù)證明Aduhelm的療效，一位投了棄權(quán)票。

為抗議FDA的決定，4名科學(xué)家從FDA專家委員會離職，有醫(yī)生公開發(fā)聲稱絕不會給病人推薦這一藥品。

近20年來，被美國FDA批準用于臨床治療的藥物只有6款。

自發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默癥以來，已有超過300項相關(guān)臨床試驗宣告失敗，國際各大知名藥企幾乎都試圖攻克過阿爾茨海默癥這一堡壘，諾華、強生、百健、禮來、輝瑞、羅氏、默沙東等都曾投身這一戰(zhàn)場，不過勝率極低，可以說是醫(yī)藥研發(fā)失敗率最高的領(lǐng)域之一。