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心內科大查房，患者女，72歲，BMI為21.6kg/m2，患有多種慢性病，包括穩(wěn)定性冠心病、房顫、高血壓、糖尿病。該患者采用利伐沙班單藥抗栓治療，查看她的用藥醫(yī)囑時，發(fā)現(xiàn)利伐沙班給藥劑量為10mg qd，而說明書中[1]利伐沙班用于非瓣膜性房顫并沒有10mg qd的給藥方案。那么，低劑量10mg qd的利伐沙班適合房顫患者嗎？能獲益嗎？和大家一起學習一下。  注：圖片來源網(wǎng)絡 評估 患者抗凝治療的必要性[2] 非瓣膜性房顫患者，根據(jù)CHA?DS?-VASc評分（表1）決定是否用藥。CHA?DS?-VASc評分≥2分的男性患者和≥3分的女性患者，如無禁忌，推薦抗凝治療；評分為1分的男性和2分的女性，根據(jù)獲益與風險衡量，可考慮口服抗凝藥；評分為0分的男性和1分的女性，無需接受抗凝治療。 根據(jù)HAS-BLED評分（表2）進行出血風險評估，0-2分屬于低風險，≥3分提示患者出血風險增高，應加強臨床檢測與隨訪。不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療的禁忌證，應謹慎評估獲益風險并制定適應的抗凝措施。 表1 CHA?DS?-VASc評分表  表2 HAS-BLED評分表  該房顫患者CHA?DS?-VASc評分為4分，HAS-BLED評分為1分，應該給予抗凝治療。那么利伐沙班10mg qd的劑量是否適宜呢？ 先看 說明書怎么說 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環(huán)栓塞的風險 推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（＞75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg 每日一次。 顯然，利伐沙班說明書[1]并未提及非瓣膜性房顫患者10mg qd的用法。10mg qd適用于預防擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者的靜脈血栓形成，以及完成至少6個月標準抗凝治療后持續(xù)存在深靜脈血栓和/或肺栓塞風險的患者。 再看 指南、共識中是否推薦10mg qd的用量 《心房顫動:目前的認識和治療建議（2021）》[2]： 利伐沙班標準劑量20mg qd；低劑量15mg qd（減量標準：CrCl 15-49mL/min）。 《非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識》[3]: 建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg qd。 下列患者可選擇利伐沙班15mg qd：高齡、HAS-BLED評分≥3分、CrCl 30-49mL/min的患者；對CrCl 5-29mL/min患者，抗凝治療應慎重，如需要可給予15mg qd。 《冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識》[4]： 對于穩(wěn)定性冠心病合并房顫患者，推薦應用口服抗凝藥單藥治療。當患者CrCl≥50mL/min時，利伐沙班20mg qd；CrCl 30-49mL/min時15mg qd；CrCl 15-29mL/min時可慎用15mg qd。對于具有高缺血風險、無高出血風險的患者，可考慮在長期抗凝藥（如利伐沙班）基礎上加用阿司匹林75-100mg/d（或氯吡格雷75mg/d）。 急性冠脈綜合征（ACS）和/或經皮冠狀動脈介入治療（PCI）合并心房顫動患者推薦采用利伐沙班15mg qd聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預防卒中；若患者CrCl 30-50mL/min，則利伐沙班10mg qd。 《2021歐洲心律學會實踐指南：非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物在房顫患者中的應用》[5]： 房顫卒中預防，建議利伐沙班20mg qd或15mg qd（CrCl≤15-49mL/min）。 針對ACS/PCI后的房顫患者，推薦利伐沙班15mg qd，若CrCl 30-49mL/min，劑量減為10mg qd。 基于以上的指南、共識，對于非瓣膜性房顫患者，利伐沙班的劑量通常為20mg qd，特殊情況下15mg qd；當患者房顫合并ACS/PCI且CrCl 30-49mL/min時，推薦利伐沙班10mg qd聯(lián)合抗血小板藥物的雙聯(lián)抗栓方案預防卒中。 本例患者房顫合并穩(wěn)定性冠心病，利伐沙班單藥治療，正常體重，根據(jù)當日測得的肌酐值得出Crcl為58.24mL/min。因此，該患者利伐沙班的推薦劑量為20mg qd，目前使用10mg qd抗凝劑量偏低。 超說明書 使用低劑量新型口服抗凝藥能否獲益？ 非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOACs）的標準劑量已經在與華法林對比的Ⅲ期隨機對照研究中被驗證（表3），多項國內及國際指南均推薦。 表3 非維生素K拮抗劑口服抗凝藥用于 非瓣膜性房顫的標準劑量[2]  注：阿哌沙班未在中國獲批非瓣膜性房顫的適應癥 在臨床實踐中，醫(yī)生可能因為過度擔心出血風險而減少劑量，那么，降低劑量使用NOACs能獲益嗎？藥師查閱了相關文獻： ①一篇發(fā)表在JACC上的文章[6]比較了低劑量利伐沙班和標準劑量利伐沙班在亞洲房顫人群中的有效性和安全性，研究結果顯示，在亞洲房顫患者人群中，與標準劑量利伐沙班相比，低劑量利伐沙班發(fā)生心梗風險更高，而栓塞和出血風險相似。 ②在ORBIT-AF Ⅱ注冊研究[7]中，與標準劑量相比，使用低劑量的NOACs患者心血管再住院率增加，出血風險相似。 ③一項發(fā)表于Heart Rhythm[8]的網(wǎng)絡薈萃分析顯示，在亞洲患者中，與低劑量NOACs相比，接受標準劑量的患者卒中/體循環(huán)栓塞風險顯著降低。安全性方面，兩組之間的大出血沒有顯著差異。 ④一項回顧性圖表審查研究[9]共納入8125例18歲以上診斷為房顫或房撲且接受NOACs治療的患者，1724例（21.2%）患者被處方了不合理的劑量，其中97.9%為低劑量。結果顯示，標準劑量組的5年死亡率為13.0%，而不合理劑量組為18.7%。 可見，超說明書低劑量使用NOACs缺乏較高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，降低劑量給藥可能導致預防卒中的有效性降低且無安全性獲益，不推薦常規(guī)使用。 總 結 ● ● 房顫患者在臨床中使用抗凝藥物時，所有藥物的最佳劑量都基于獲益與風險的平衡，建議嚴格按照說明書和指南的推薦劑量給藥，盲目降低劑量給藥，可能導致預防卒中的有效性降低且無安全性獲益。 參考文獻： [1] 利伐沙班片說明書. Bayer AG. 2018-12-5修訂. [2] 中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會,中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會,中國房顫中心聯(lián)盟心房顫動防治專家工作委員會.心房顫動:目前的認識和治療建議(2021)[J].中華心律失常學雜志, 2022, 26(1): 74. [3] 中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會,中國醫(yī)師協(xié)會心律學專業(yè)委員會.非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識[J].中華心律失常學雜志, 2014, 18(5): 321-9. [4] 中華醫(yī)學會心血管病學分會.中華心血管病雜志編輯委員會.冠心病合并心房顫動患者抗栓管理中國專家共識[J.中華心血管病雜志, 2020, 48(7): 552-64. [5] Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Europace, 2021, 23(10): 1612-76. [6] Lin Y, Chien S, Hsieh Y, et al. Effectiveness and Safety of Standard- and Low-Dose Rivaroxaban in Asians With Atrial Fibrillation[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(5): 477-85. [7] Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 201, 68(24): 2597-604. [8] Wang KL , Giugliano R, Goto S, et al. Standard versus low dose non-Vitamin k antagonist oral anticoagulants in asian patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of contemporary randomized controlled trials[J]. Heart Rhythm, 2016: 2340-7. [9] Ashraf H, Agasthi P, Shanbhag A, et al. Long-Term Clinical Outcomes of Underdosed Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Atrial Flutter[J]. Am J Med, 2021, 134(6): 788-96. （向下滑動閱覽） 本文首發(fā)：頭號藥師空間 作者：師春煥 以上代表作者個人觀點 |
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