非酒精性脂肪肝（NAFLD）是世界上最常見的慢性肝病，其全球患病率為25%，是肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的重要病因之一[1-2]。在美國，NAFLD的患病率已超過30%，隨著肥胖和代謝綜合征的增加，其患病率將繼續(xù)增加[2]。

已有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者患肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)將增加[3]；美國SEER醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的分析顯示，2004年至2009年間診斷的所有HCC中，有14%歸因于NAFLD[4]。然而，在2009年以后，NAFLD對(duì)HCC患病率的貢獻(xiàn)程度，以及對(duì)患者接受監(jiān)測情況，腫瘤分期、總生存期（OS）是否有影響，尚不清楚。

近日，由Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心Ju Dong Yang教授領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在Clinical Gastroenterology and Hepatology上發(fā)表重要研究成果[5]。

他們發(fā)現(xiàn)，在5098例HCC患者中，35.6%的患者（1813例）主要?dú)w因于NAFLD；與丙型肝炎相關(guān)HCC患者相比，NAFLD相關(guān)HCC患者與較低的HCC監(jiān)測接受率（aOR：0.31），較低的早期確診率（aOR：0.49） 及較差的OS（aHR：1.20）相關(guān)。

通過對(duì)NAFLD亞組患者進(jìn)行分析，研究者發(fā)現(xiàn)早期HCC、無腹水或肝性腦病、定期監(jiān)測、及根治性治療的接受均與OS改善相關(guān)。此外，肝臟共病的NAFLD患者比沒有肝臟共病的 NAFLD 患者更有可能接受監(jiān)測、進(jìn)行早期檢測和根治性治療，進(jìn)而改善OS。這一結(jié)果將有助于促使醫(yī)生采取多方面的干預(yù)措施，來改善NAFLD相關(guān)HCC患者的預(yù)后。

論文首頁截圖

本研究是利用SEER醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究，共納入2011年至2015 年間的5098例HCC患者，并收集其人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和治療相關(guān)信息。

結(jié)果顯示：NAFLD是患HCC的主要病因，占全部HCC患者的35.6%；大約2/3的患者為男性，平均年齡為76.8歲，且與非NAFLD患者相比，NAFLD患者年齡較大；此外，74.8%的HCC患者患有肝硬化，其比例因病因而異。

患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征和治療相關(guān)信息

研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，64.6%的患者接受過HCC監(jiān)測，但只有15.2%的患者在確診HCC前的3年內(nèi)，每年持續(xù)接受監(jiān)測。且病因不同，接受監(jiān)測的頻率也不同，其中NAFLD患者接受的監(jiān)測較少；當(dāng)僅分析肝硬化患者時(shí)，70.4%的患者接受過監(jiān)測，但NAFLD患者接受監(jiān)測的比例仍然最低。

不同病因組患者接受HCC監(jiān)測的情況

此外，在多變量分析中，與HCV相比，NAFLD與HCC監(jiān)測接受率較低相關(guān)（aOR：0.37），以上結(jié)果表明NAFLD病因與HCC監(jiān)測有關(guān)。

緊接著，研究人員分析發(fā)現(xiàn)，在全部病例中，19.0%的患者在早期被確診，22.9%的患者有望接受根治性治療。但在NAFLD患者中，早期確診和有望接受根治性治療患者比例均有所降低，分別為13.0%和17.7%。此外，多變量分析結(jié)果顯示，與HCV相關(guān)的HCC患者相比，NAFLD相關(guān)患者與較低比例的早期HCC （aOR：0.49）和有望接受根治性治療（aOR：0.75）相關(guān)。

接下來，研究人員在分析影響OS的相關(guān)因素時(shí)，發(fā)現(xiàn)全部HCC患者的中位OS為15個(gè)月。相比于感染HCV（20個(gè)月）和HBV（24個(gè)月）、及患酒精性脂肪肝（14個(gè)月）的HCC患者，患NAFLD的HCC患者中位OS最短，為12個(gè)月。

不同病因組患者的OS情況

多變量分析結(jié)果同樣顯示，NAFLD與較差的OS相關(guān)（HR：1.20）。此外，較大的年齡、較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、缺乏HCC監(jiān)測、晚期腫瘤分期、腹水、肝性腦病以及未接受治療，均與較差的OS相關(guān)。

最后，研究人員在NAFLD患者亞組中，進(jìn)一步分析了與HCC監(jiān)測接受率，早期癌癥檢測、治療、以及OS相關(guān)的影響因素。結(jié)果顯示：肝硬化對(duì)監(jiān)測接受率的影響最大；女性和年齡較小患者與較高的監(jiān)測接受率和較高的早期檢測相關(guān)；而早期HCC、無腹水和肝性腦病、接受監(jiān)測、及接受治療與患者OS改善相關(guān)。

與單純NAFLD患者相比，合并肝?。ò℉CV、HBV、酒精性脂肪肝、其他肝病）的NAFLD患者的監(jiān)測接受率、早期發(fā)現(xiàn)率和治療效果均較高。且與單純NAFLD患者相比，同時(shí)合并肝病的患者，其OS略有改善。

綜上所述，在基于美國人群的這項(xiàng)研究中，NAFLD是HCC的主要病因，相比于酒精性脂肪肝，NAFLD導(dǎo)致的肝癌才最危險(xiǎn)。在我國現(xiàn)階段，乙型病毒性肝炎感染和/或飲酒是HCC主要的發(fā)病因素，那么NAFLD是否也是一種重要的危險(xiǎn)因素共同參與HCC的發(fā)生發(fā)展，還需要進(jìn)一步分析。

參考文獻(xiàn)：

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[2] Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-2224. doi:10.1016/S0140-6736(20)32511-3 

[3] Kanwal F, Kramer JR, Mapakshi S, et al. Risk of Hepatocellular Cancer in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2. doi:10.1053/j.gastro.2018.08.024

[4] Younossi ZM, Otgonsuren M, Henry L, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) with hepatocellular carcinoma (HCC) in the United States from 2004 to 2009. Hepatology. 2015;62(6):1723-1730. doi:10.1002/hep.28123

[5] Karim MA, Singal AG, Kum HC, et al. Clinical Characteristics and Outcomes of Nonalcoholic Fatty Liver Disease-Associated Hepatocellular Carcinoma in the United States [published online ahead of print, 2022 Mar 17]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;S1542-3565(22)00284-1. doi:10.1016/j.cgh.2022.03.010