隨著社會的高度發(fā)展，社會因素、環(huán)境因素、飲食因素等嚴(yán)重威脅著人類的健康，越來越多的人患上癌癥。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新增癌癥病例約1930萬，其中死亡患者約996萬。乳腺癌已經(jīng)超越肺癌，成為女性群體中的高發(fā)癌癥。

2022年4月，在河南鄭州舉辦的中國腫瘤大會上，中國抗癌協(xié)會專家介紹：腫瘤現(xiàn)在已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人類的生命和健康，特別是對于中國人，世界上平均每4個(gè)腫瘤患者其中就有一個(gè)是中國人。

專家強(qiáng)調(diào)：根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每天因腫瘤而死亡的人數(shù)達(dá)8000人，每年因腫瘤而死亡的人數(shù)達(dá)260萬。

這個(gè)數(shù)據(jù)無疑是相當(dāng)龐大的。雖然癌癥是很難被攻克的一種疾病，但人類對于攻克癌癥的探索從未停止?？茖W(xué)家們針對不同的癌癥也研發(fā)出了很多有效的治療方法。近些年，PD-1免疫療法在癌癥領(lǐng)域應(yīng)用的成功讓很多癌癥患者看到了希望。

特別是近期，首款國產(chǎn)PD-1不限癌種藥物“斯魯利單抗”的上市，給醫(yī)學(xué)界以及眾多癌癥患者帶來了希望。

PD-1是什么藥物？泛癌種的斯魯利單抗有何不同？

PD-1是一種分子免疫抑制劑，臨床中主要被應(yīng)用于治療腫瘤。藥物作用的原理是通過重新激活患者體內(nèi)的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞，增強(qiáng)體內(nèi)T細(xì)胞的免疫能力，殺死癌細(xì)胞，從而起到抗癌的作用。而這種治療癌癥的方法被稱為PD-1抑制劑免疫療法，它是目前治療癌癥較為有效的一種治療模式。

本批次上市的斯魯利單抗藥物是由我國自主研發(fā)創(chuàng)新且不限癌種的免疫抑制劑。雖然在此之前，國內(nèi)已經(jīng)上市過7款該種藥物，但在市場中投入使用的這些PD-1藥物均存在著癌種的限制，且需要嚴(yán)格遵守著一定的使用范圍。那么，此次國產(chǎn)上市的斯魯利單抗有何不同？

目前，國內(nèi)市場中PD-1免疫抑制劑競爭激烈，各個(gè)國家的藥企均在積極布局發(fā)展。在斯魯利上市之前，2017年美國FDA就曾批準(zhǔn)了一款PD-1藥物，用于MSI實(shí)體瘤的治療，不過該藥物還處于臨床開發(fā)的階段。在國內(nèi)，市場上也只有思路迪或先聲藥業(yè)開發(fā)的PD-L1（恩沃利單抗）在去年11月被獲準(zhǔn)用于對MSI晚期實(shí)體瘤的治療。

而此次的“斯魯利單抗”藥物是在今年3月22日才獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的，它的研發(fā)策略也正是針對MSI實(shí)體瘤的。主要應(yīng)用于經(jīng)治療后失敗、不可切除或轉(zhuǎn)移性高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的實(shí)體瘤治療。目前市場中，已有的藥物對于MSI實(shí)體瘤的治療均存在癌種的限制。而斯魯利單抗最突出的作用在于，不限癌種。只要符合以上MSI實(shí)體瘤的發(fā)病情況，在治療上都可以使用這種藥物。

(參考自2022年《醫(yī)學(xué)界》論壇發(fā)表的論文——PD-1之王的成功秘訣）

什么是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）？

微衛(wèi)星是人體基因組中的一類短串聯(lián)的重復(fù)DNA序列，具有群體多態(tài)性。MSI是微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性。它的發(fā)生則是由于腫瘤組織的DNA錯(cuò)配修復(fù)出現(xiàn)了功能性的缺陷而導(dǎo)致。

MSI在臨床的某些癌癥檢測中有著重要的作用。比如由于林奇綜合征缺陷而導(dǎo)致的癌癥就可以使用MSI進(jìn)行篩查。林奇綜合征是一種典型的由于DNA錯(cuò)配修復(fù)而引起的功能性缺陷，且具有家族遺傳性。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有林奇綜合征缺陷基因的人，罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌。

數(shù)據(jù)顯示，世界上每300人就有一位林奇綜合征缺陷的基因攜帶者。如果患者患有以上癌癥，醫(yī)生則可以使用該種篩查方法，給予MSI類型的癌癥患者最佳的治療方案。

而目前市場上大多數(shù)PD-1分子免疫抑制劑對于癌種均有一定的限制，因此，斯魯利單抗的出現(xiàn)才受到了廣泛的關(guān)注。

PD-1制劑抗癌效果如何？

PD-1制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一種。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是世界上最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，截至目前，此類藥物的研究和臨床應(yīng)用已經(jīng)獲得飛速發(fā)展，且已獲批在多種腫瘤中應(yīng)用。免疫檢查點(diǎn)是一種免疫抑制分子，它是通過阻斷免疫抑制分子，重新激活效應(yīng)T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，從而起到抗腫瘤的作用。

目前應(yīng) 用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括三類:CTLA-4抑制劑、 ＰD-1抑制劑、PD-L1 抑制劑。

PD-1制劑作用于免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段，在目前臨床的腫瘤治療中較為廣泛。PD-1制劑主要有納武利尤單抗和帕博利珠單抗。前者主要適用于以下幾種癌癥：不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、晚期腎細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌。

帕博利珠單抗主要適用于：不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、難治性縱隔大 、Ｂ細(xì)胞淋巴瘤、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部腺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、肝細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性 、Merkel細(xì)胞癌。

PD-1的治療效果如何？

以肺癌為例。肺癌是死亡率最高的腫瘤，近年來隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有部分患者經(jīng)過基因檢測是可以服用靶向藥的，服用靶向藥的患者抗癌的有效率可高達(dá)60%-80%。但這部分患者僅占全部患者的40%。而另外的60%的患者，則沒有靶向藥可以用。

這些不能使用靶向藥的患者只能選擇傳統(tǒng)治療的模式，而傳統(tǒng)模式對于控制癌癥的有效率僅有15%~35%左右，生存率也極低。PD-1制劑的上市則給這些患者帶來了福音，相對于傳統(tǒng)治療，PD-1免疫治療則更為有效，不僅大大提升了患者的生存率，而且副作用還比較小。

根據(jù)研究顯示，使用PD-1治療的非小細(xì)胞肺癌患者，5年的生存率可達(dá)16%，是傳統(tǒng)療法治療生存率的近3倍。此外，使用PD-1治療癌癥生存率較高的癌癥還有黑色素瘤34.2%，腎細(xì)胞癌27.7%，均是傳統(tǒng)治療生存率的2倍以上。

臨床中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對于癌癥患者的治療發(fā)揮著極大的作用。除了PD-1抑制劑以外，CTLA-4抑制劑、PD-L1抑制劑也發(fā)揮著不錯(cuò)的效應(yīng)。不過，相信大家在用藥的同時(shí)，也擔(dān)心這些藥物的副作用的問題。

(參考自2019年《現(xiàn)代診斷與治療》期刊出版的論文—PD-1單抗治療非小細(xì)胞肺癌的療效及對免疫功能的影響)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)？

作為治療癌癥的有效藥物，CTLA-4抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑無疑為廣大患者帶來了生存的希望。但由于患者的體質(zhì)的不同，也不可避免地會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在內(nèi)分泌上，涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，可能會引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂。

垂體炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中最常見的一種內(nèi)分泌不良反應(yīng)。在涉及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的6472例患者中的研究中發(fā)現(xiàn)，有85例患者產(chǎn)生了垂體炎。另有分析顯示，單藥治療中CTLA-4抑制劑誘發(fā)垂體炎的發(fā)生率較高，約為患者總數(shù)的3.2%；PD-1抑制劑誘發(fā)的垂體炎發(fā)生率僅為0.4%；PD-L1 抑制劑的發(fā)病率則<0.1%。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑所產(chǎn)生的垂體炎常見癥狀為頭痛和疲乏。其他癥狀包括有神經(jīng)精神癥狀、視覺障礙、失眠、胃腸道癥狀、性欲減退、體重減輕等。神經(jīng)精神癥狀則表現(xiàn)為多種多樣，如出現(xiàn)幻覺、記憶力減退、情緒波動、意識模糊等。占位效應(yīng)所引起的視力障礙或尿崩癥則比較罕見。

值得注意的是有些患者還可能發(fā)生腎上腺危象，嚴(yán)重者可危及生命。典型癥狀有低血壓或休克、發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、意識障礙、電解質(zhì)紊亂如低鈉血癥和高鉀血癥等。

由于通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療而產(chǎn)生的垂體炎患者在男性中更多見，常見于60歲以上的男性，比女性的風(fēng)險(xiǎn)高2~5倍。

此外，甲狀腺損傷也是免疫檢查點(diǎn)治療的一種內(nèi)分泌不良反應(yīng)。最常見于PD-1 抑制劑的治療中。相關(guān)甲狀腺損傷通常在用藥后的幾周至幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生，最常見的表現(xiàn)是乏力、疲勞等。

在臨床中，多數(shù)患者早期無明顯癥狀，部分患者病程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥向甲狀腺功能減退的轉(zhuǎn)變。研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引起甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為6%~20%，其中PD-1抑制劑治療引發(fā)甲狀腺功能紊亂的發(fā)病率約為5%~10%，略高于PD-L1抑制劑和CTL4-1抑制劑的治療。且甲狀腺損傷易發(fā)生于女性或者年齡較輕的群體中。

患者通常在應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑兩周后，會出現(xiàn)無法解釋的乏力、體重增加、畏寒、抑郁等癥狀。

糖尿病是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中相較少見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，也是比較常見于PD-1抑制劑的治療中。這種不良反應(yīng)通常發(fā)生于藥物使用后幾周至1年內(nèi)。臨床表現(xiàn)無特異性且個(gè)體間差異顯著，輕者可僅表現(xiàn)為血糖升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)糖尿病酮癥或糖尿病酮癥酸中毒。

根據(jù)臨床發(fā)現(xiàn)：使用PD-1抑制劑治療后，糖尿病的發(fā)生率<1%；少數(shù)發(fā)生于PD-L1抑制劑治療者中，接受CTLA-1抑制劑的治療者中有個(gè)別報(bào)道。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，發(fā)生糖尿病不良反應(yīng)的確診時(shí)間從藥物開始使用后13天到504天不等。前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的幾率更大。因此，建議每個(gè)治療周期開始前(2~3 周)患者可進(jìn)行血糖檢測，治療結(jié)束則需每隔3~6周進(jìn)行血糖檢測。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起腎上腺皮質(zhì)功能減退是更為相對少見的內(nèi)分泌不良反應(yīng)，常見于使用 PD-1抑制劑單藥治療幾個(gè)月后出現(xiàn)，CTLA-1抑制劑單藥治療或聯(lián)合治療也可使這種不良反應(yīng)提前出現(xiàn)。這種不良反應(yīng)癥狀常與垂體炎類似，嚴(yán)重者可發(fā)生腎上腺危象。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單藥治療誘發(fā)自身免疫性腎上腺炎的發(fā)生率僅有0.7%。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也在不斷尋求新的突破。PD-1治療給很多癌癥患者帶來了美好的希望，而如今斯普利單抗不限癌種的出現(xiàn)，也預(yù)示著醫(yī)療水平的再度創(chuàng)新，相信未來，醫(yī)學(xué)界將取得更多重大的突破，讓人類終將戰(zhàn)勝癌癥。

參考文獻(xiàn)

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