前列腺癌是最常見(jiàn)的非皮膚惡性腫瘤，也是導(dǎo)致男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。雄激素受體(AR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)正常前列腺上皮的動(dòng)態(tài)平衡具有重要作用。重要的是，自從發(fā)現(xiàn)前列腺癌依賴雄激素信號(hào)，靶向AR活性仍然是前列腺癌治療的主要支柱。

前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展涉及正常前列腺癌轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的破壞。NKX3-1同源盒基因缺失在前列腺癌病因?qū)W中是一種常見(jiàn)的早期事件，而TMPRSS2-ERG基因融合和FOXA1突變都是前列腺癌的主要分子亞型。

C-myc(Myc)是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力。盡管MYC在早期和轉(zhuǎn)移性疾病中過(guò)度表達(dá)，并與低存活率相關(guān)，但它對(duì)前列腺轉(zhuǎn)錄重編程的影響仍然難以捉摸。

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近日，丹娜-法伯癌癥研究所的研究者們?cè)贜ature Communications雜志上發(fā)表了題為“MYC drives aggressive prostate cancer by disrupting transcriptional pause release at androgen receptor targets”的文章，該研究結(jié)果表明，MYC的過(guò)度表達(dá)對(duì)抗規(guī)范的AR轉(zhuǎn)錄程序，并通過(guò)擾亂AR調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄暫停釋放而促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

本研究證明，MYC的過(guò)度表達(dá)顯著減少了管腔前列腺細(xì)胞中雄激素受體(AR)轉(zhuǎn)錄程序(AR蛋白直接靶向的一組基因)，而不改變AR的表達(dá)。對(duì)臨床標(biāo)本的分析表明，同時(shí)存在低AR和高M(jìn)YC轉(zhuǎn)錄程序會(huì)加速前列腺癌向一種轉(zhuǎn)移性、去勢(shì)抵抗疾病的發(fā)展。

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和芯片序列的數(shù)據(jù)整合發(fā)現(xiàn)，在MYC過(guò)表達(dá)后，RNA聚合酶II(POL II)啟動(dòng)子近端暫停的AR依賴基因增加，而AR結(jié)合的增強(qiáng)子沒(méi)有伴隨著失活。

MYC干擾雄激素受體靶點(diǎn)轉(zhuǎn)錄暫停釋放

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總之，該研究揭示了AR、MYC、FOXA1和RNA Pol II之間復(fù)雜的串?dāng)_，導(dǎo)致AR轉(zhuǎn)錄程序被破壞，并促進(jìn)前列腺癌的啟動(dòng)和發(fā)展到mCRPC階段?？紤]到旨在減少飽和脂肪攝入量的簡(jiǎn)單飲食干預(yù)可以抑制MYC轉(zhuǎn)錄計(jì)劃，以及最近用于治療干預(yù)的可行MYC抑制劑的開(kāi)發(fā)，研究者預(yù)見(jiàn)以MYC為靶向可能有助于恢復(fù)規(guī)范的AR轉(zhuǎn)錄程序，并使前列腺癌對(duì)AR靶向治療敏感。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Xintao Qiu et al. MYC drives aggressive prostate cancer by disrupting transcriptional pause release at androgen receptor targets. Nat Commun. 2022 May 13;13(1):2559. doi: 10.1038/s41467-022-30257-z.