5月初，中國(guó)創(chuàng)新藥出海的另外兩個(gè)標(biāo)志性事件給出了中期答卷，君實(shí)生物和和黃醫(yī)藥均收到了FDA的完全回復(fù)函（Complete response letter，CRL）。其中，特瑞普利單抗的鼻咽癌上市申請(qǐng)被要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更，需要重新提交上市申請(qǐng)；索凡替尼的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤上市申請(qǐng)則被直接認(rèn)為是證據(jù)不足，需要開(kāi)展納入更多美國(guó)患者的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)來(lái)支持美國(guó)市場(chǎng)的批準(zhǔn)。

再往前追溯的話(huà)，F(xiàn)DA在今年2月11日召開(kāi)了一場(chǎng)面向公眾的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)(ODAC)會(huì)議，討論信迪利單抗NSCLC適應(yīng)癥的美國(guó)上市申請(qǐng)問(wèn)題。最終，ODAC專(zhuān)家組是以14:1的投票結(jié)果認(rèn)為信迪利單抗需要補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)，以證明其在美國(guó)患者人群中的適用性，再重新遞交上市申請(qǐng)。之后不久，信達(dá)的合作伙伴禮來(lái)也正式對(duì)外宣布收到了FDA發(fā)布的完全回復(fù)信。

上述3款中國(guó)創(chuàng)新藥被FDA陸續(xù)拒絕批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)外引起了巨大的關(guān)注，各個(gè)媒體也對(duì)此做了很多報(bào)道。5月初，《柳葉刀腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）雜志同時(shí)刊登了兩篇分別來(lái)自中、西方學(xué)者專(zhuān)家的文章，結(jié)合信迪利單抗這一案例就“FDA腫瘤新藥審批決策”展開(kāi)了對(duì)話(huà)討論。其中，中國(guó)學(xué)者主要基于進(jìn)口藥審評(píng)的多年經(jīng)驗(yàn)，對(duì)基于海外臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)管決策的考量點(diǎn)與FDA進(jìn)行了回應(yīng)，而西方專(zhuān)家則從四個(gè)方面舉出反例討論了FDA基于“單一海外國(guó)家臨床數(shù)據(jù)”做出決策的矛盾與區(qū)別對(duì)待之處，讓我們一起來(lái)看看雙方的深度解讀。

  中方專(zhuān)家觀點(diǎn)：中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)針對(duì)進(jìn)口藥品的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)  

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，中國(guó)在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)高度依賴(lài)進(jìn)口創(chuàng)新藥物來(lái)滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)的醫(yī)療需求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新藥上市申請(qǐng)做出的監(jiān)管決策也主要是根據(jù)來(lái)自美國(guó)和歐洲的臨床數(shù)據(jù)。與FDA的監(jiān)管考慮相似，中國(guó)也一直在動(dòng)態(tài)變化的疾病臨床需求和藥物臨床獲益的框架內(nèi)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。事實(shí)上，隨著藥物開(kāi)發(fā)的全球化，基于境外單一國(guó)家臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行審批決策并不是FDA獨(dú)有的問(wèn)題，而是各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會(huì)面臨的共性問(wèn)題。

首先，未滿(mǎn)足臨床需求的程度和試驗(yàn)藥物臨床獲益的大小將決定監(jiān)管機(jī)構(gòu)采取積極還是謹(jǐn)慎的監(jiān)管決策。當(dāng)臨床獲益顯著時(shí)，藥監(jiān)部門(mén)可能會(huì)愿意承擔(dān)中國(guó)數(shù)據(jù)較少甚至缺乏所帶來(lái)的不確定的風(fēng)險(xiǎn)。舉例來(lái)說(shuō)，KEYNOTE-189研究并未納入中國(guó)患者，但基于其在OS和PFS方面的明顯獲益，同時(shí)帕博利珠單抗在另外兩項(xiàng)在NSCLC的III期研究（047和042）中均顯示出確切的療效，以及在其他適應(yīng)癥的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)中國(guó)人群顯示出良好的安全性，NMPA在KEYNOTE-189研究中沒(méi)有中國(guó)數(shù)據(jù)的情況下也批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。

同樣的，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了澤布替尼用于復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的治療，主要根據(jù)在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)鍵性單臂II期研究（BGB-3111-206）數(shù)據(jù)，并用來(lái)自在澳大利亞、美國(guó)及其他國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)B細(xì)胞惡性腫瘤I期研究（BGB-3111-AU-003）數(shù)據(jù)作為補(bǔ)充。筆者認(rèn)為中美監(jiān)管機(jī)構(gòu)在這點(diǎn)上是一致的，是基于臨床需求和獲益做出的積極決策。這一監(jiān)管評(píng)估原則不僅適用于腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)品，也適用于非腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)品。例如，近期NMPA基于國(guó)外的臨床數(shù)據(jù)批準(zhǔn)了Paxlovid (Nirmatrelvir-ritonavir)用于COVID-19的治療。

其次，臨床需求和治療前景的動(dòng)態(tài)變化，很大程度上影響了試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。例如HER2陽(yáng)性乳腺癌的二線治療，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中的對(duì)照組藥物隨著標(biāo)準(zhǔn)治療的變化而變化，從化療到拉帕替尼再到T-DM1。最佳對(duì)照組的使用可能會(huì)增加試驗(yàn)的外在效度（external validity），從倫理角度保護(hù)了受試者的權(quán)益。但有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物中，約四分之一使用了次優(yōu)對(duì)照RCT，并非監(jiān)管降低了標(biāo)準(zhǔn)，更可能的原因是這些試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案可能不可及或者還不是當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療，不同國(guó)家地區(qū)可能上市時(shí)間不同導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)治療不同。中國(guó)在2021年11月頒布的腫瘤藥物臨床開(kāi)發(fā)指南中也強(qiáng)調(diào)“對(duì)照組應(yīng)是臨床實(shí)踐中廣泛使用的、最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療”?；氐叫诺侠麊慰沟陌咐琌RIENT-11試驗(yàn)啟動(dòng)于2018年，當(dāng)時(shí)帕博利珠單抗還未獲批該適應(yīng)癥。因此。用化療作為對(duì)照組，在當(dāng)時(shí)的中國(guó)臨床實(shí)踐情況下來(lái)說(shuō)是可以被接受的，當(dāng)然已不再適用于現(xiàn)在的臨床實(shí)踐。

第三，在特定的未滿(mǎn)足臨床需求和治療獲益的背景下，是否可以將國(guó)外數(shù)據(jù)推到中國(guó)患者人群，監(jiān)管機(jī)構(gòu)還需要謹(jǐn)慎評(píng)估種族差異的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）E5指南是中國(guó)審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行種族因素評(píng)估的重要參考，在2017年加入ICH前即如此要求。根據(jù)種族差異的程度，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)在批準(zhǔn)前提出不同的要求，包括進(jìn)行橋接試驗(yàn)、額外的RCT等。由于臨床病理學(xué)特征和醫(yī)療實(shí)踐的差異，僅根據(jù)國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能會(huì)增加不確定性；因此，可能需要在中國(guó)患者人群中進(jìn)行額外的關(guān)鍵性研究來(lái)證明其有效性和安全性。例如，索拉非尼申請(qǐng)治療晚期肝癌適應(yīng)癥時(shí)，考慮到亞洲和西方國(guó)家之間肝細(xì)胞癌的病因不同，申辦方被要求在亞太地區(qū)額外進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢驗(yàn)索拉非尼與安慰劑相比的優(yōu)效性(NCT00492752)。同樣，帕博利珠單抗申請(qǐng)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤適應(yīng)癥時(shí)，考慮到不同人種患者中惡性黑色素瘤病理學(xué)特征的廣泛變異性，申辦方被要求在中國(guó)開(kāi)展一項(xiàng)額外的研究(KEYNOTE-151)，以證明其在中國(guó)患者中的抗腫瘤活性。

第四，根據(jù)ICH E17指南的建議，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）被認(rèn)為是促進(jìn)藥物同期開(kāi)發(fā)以及探索群體間療效一致性的有效方法。NMPA認(rèn)識(shí)到MRCT的優(yōu)勢(shì)，并一直努力改善中國(guó)參與MRCT的監(jiān)管和臨床開(kāi)發(fā)環(huán)境。因此，對(duì)于進(jìn)口藥品的發(fā)展策略，已經(jīng)從海外藥品獲批后進(jìn)行橋接試驗(yàn)，轉(zhuǎn)向在中國(guó)獲批前加入MRCT。這一策略可以大幅度降低中國(guó)藥品的滯后問(wèn)題。從下圖來(lái)自2005-2021年的中國(guó)進(jìn)口抗腫瘤藥數(shù)據(jù)可以看到這一趨勢(shì)。

2005-2021年，中國(guó)進(jìn)口抗腫瘤藥物臨床開(kāi)發(fā)策略（粉色列：表示在中國(guó)獲批以前，沒(méi)有在中國(guó)人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)；綠色列：表示在中國(guó)進(jìn)行橋接試驗(yàn)；藍(lán)色列：表示中國(guó)參與的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)截至2021年5月31日）

最后，研究數(shù)據(jù)質(zhì)量也是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵考量因素。需要指出的是，F(xiàn)DA從《BMJ Opinion》上引用“來(lái)自中國(guó)80%的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是欺詐或不合格的”具有一定誤導(dǎo)性。2015年7月22日，CFDA（現(xiàn)NMPA）發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，后續(xù)約75%的申請(qǐng)被自愿撤回。隨后，NMPA為提高臨床數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性和合規(guī)性實(shí)施了一系列嚴(yán)厲措施，包括出臺(tái)處罰政策、發(fā)布新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、在中國(guó)實(shí)施ICH E6指南等。因此，近些年在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量都得到了極大的改善。自2015年以來(lái)，越來(lái)越多的來(lái)自中國(guó)臨床研究中心的試驗(yàn)數(shù)據(jù)通過(guò)了FDA的檢查，證明了中國(guó)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性，也是符合FDA標(biāo)準(zhǔn)的。

西方專(zhuān)家觀點(diǎn)：FDA在使用單個(gè)非本國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù)方面沒(méi)有采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

加利福尼亞大學(xué)的David J Benjamin教授等人從研究終點(diǎn)、對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治療、人群代表性和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)四個(gè)方面說(shuō)明這次FDA的決策沒(méi)有統(tǒng)一執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有平等對(duì)待所有公司。

首先，對(duì)于臨床終點(diǎn)是PFS不是OS的這點(diǎn)來(lái)說(shuō)，ODAC認(rèn)為選擇的終點(diǎn)不合理。但是，F(xiàn)DA一直都有使用OS以外的替代終點(diǎn)來(lái)批準(zhǔn)藥物的先例。1992年至2019年間，F(xiàn)DA約有194次使用替代終點(diǎn)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物，基于PFS的常規(guī)批準(zhǔn)有58次，加速批準(zhǔn)有9次。僅在肺癌中就有多種藥物是根據(jù)緩解率或腫瘤退縮程度獲得批準(zhǔn)，包括塞瑞替尼、吉非替尼、克唑替尼、奧希替尼、洛拉替尼等。

其次是對(duì)照組為化療不適用于美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)治療的問(wèn)題，ORIENT-11試驗(yàn)是在FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗3天后，也就是2018年8月23日開(kāi)始招募患者的，但帕博利珠單抗在2019年4月1日才通過(guò)NMPA批準(zhǔn)。FDA提出對(duì)照組不是美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是FDA并沒(méi)有一以貫之的執(zhí)行該標(biāo)準(zhǔn)。有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物中有17%使用了不符合美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組。

第三，F(xiàn)DA和ODAC認(rèn)為ORIENT-11試驗(yàn)不能代表美國(guó)患者人群。但是，同樣是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，且臨床試驗(yàn)未包括美國(guó)患者人群，對(duì)照組也不符合美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)治療，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Cemiplimab用于PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC的治療。目前，尚沒(méi)有前瞻性試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)比較不同種族之間免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效差異。既往研究顯示，納武利尤單抗和帕博利珠單抗在不同人種或種族之間未顯示出任何藥代動(dòng)力學(xué)方面的差異。

最后，F(xiàn)DA本身也反復(fù)強(qiáng)調(diào)歡迎競(jìng)爭(zhēng)，并在同一領(lǐng)域批準(zhǔn)了多個(gè)類(lèi)似的藥物，如用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的阿替利珠單抗、阿維魯單抗、度伐利尤單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗。然而，在評(píng)估信迪利單抗的時(shí)候，F(xiàn)DA卻表示加劇競(jìng)爭(zhēng)并不是其監(jiān)管程序的目標(biāo)，這一反轉(zhuǎn)也令人困惑。ODAC最終以14:1的投票結(jié)果要求信達(dá)進(jìn)行額外的試驗(yàn)。唯一的異議者是美國(guó)南加州大學(xué)Jorge Nieva教授，他認(rèn)為信迪利單抗的獲批將增加患者的選擇和可及性，并降低醫(yī)療費(fèi)用。

總體來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA反對(duì)信迪利單抗獲批的論點(diǎn)是有說(shuō)服力的，但是FDA這次的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管決策與之前的聲明缺乏一致性。對(duì)照組設(shè)計(jì)問(wèn)題、替代終點(diǎn)、基于相似數(shù)據(jù)批準(zhǔn)多種藥物是抗腫瘤藥物監(jiān)管的常態(tài)。FDA可能希望朝著不同的方向發(fā)展，但必須謹(jǐn)慎統(tǒng)一執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和慣例。藥品監(jiān)管需要良好的信譽(yù)，因此，F(xiàn)DA應(yīng)提供明確的指導(dǎo)，并平等對(duì)待所有公司。