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BRCA基因

在討論BRCA基因之前，我們先來看看與BRCA突變密切相關(guān)的癌種--乳腺癌--在中國的現(xiàn)狀。2014年發(fā)表于Lancet Oncol上的一篇文章表明，自90年代以來，中國乳腺癌發(fā)病率的增長速度是全球的兩倍多，如保持現(xiàn)今的乳腺癌檢出人數(shù)趨勢，至2021年，中國乳腺癌患者將高達(dá)250萬[1]，可以看出，我國乳腺癌的情況不容樂觀。

乳腺癌是目前中國女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)其發(fā)病特性可以分為散發(fā)性乳腺癌和家族性乳腺癌。家族性乳腺癌患者是指一個(gè)家族中有兩個(gè)或以上具有血緣關(guān)系的成員患有乳腺癌，其約占乳腺癌總體的20%，家族史是乳腺癌重要的危險(xiǎn)因素之一，其可能是遺傳基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。而我們今天的主角，BRCA1以及BRCA2兩個(gè)基因就是乳腺癌遺傳基因中的最為著名的角色啦。

乳腺癌相關(guān)易感基因

言歸正傳，接下來就好好聊一聊BRCA1/2這兩個(gè)基因。1990年，研究者發(fā)現(xiàn)了一種位于人體細(xì)胞核第17號(hào)染色體上的與遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因，并將其命名為乳腺癌1號(hào)易感基因，簡稱BRCA1。1994年，研究者們?cè)诘?3號(hào)染色體上又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)與乳腺癌相關(guān)的基因，并將其命名為BRCA2。BRCA1位于染色體17q21區(qū)域，全長81kb，含有24個(gè)外顯子，參與編碼BRCA1相關(guān)基因組監(jiān)視復(fù)合體（BASC），與修復(fù)DNA雙鏈斷裂相關(guān)。BRCA2位于染色體13q12.3區(qū)域，長84kb，含27個(gè)外顯子，其編碼的蛋白質(zhì)也屬于BASC復(fù)合體，負(fù)責(zé)啟動(dòng)雙鏈DNA斷裂修復(fù)。

BRCA1/2是兩種重要的抑癌基因，其在DNA的同源性重組修復(fù)機(jī)制中扮演了重要的角色。目前，已報(bào)道的BRCA基因的突變類型包括無義突變、移碼突變、同義突變、剪接位點(diǎn)突變及大片段缺失或重排等等。BRCA1/2基因有近4000個(gè)突變位點(diǎn)，這些突變點(diǎn)分散于各個(gè)外顯子，目前還沒有證據(jù)表明存在突變熱點(diǎn)區(qū)域，只有少數(shù)幾個(gè)突變頻率較高的位點(diǎn)。多數(shù)遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（90%以上）是由BRCA1和BRCA2的種系突變所引起的[2]，BRCA基因的突變?cè)谌橄侔⒙殉舶┑燃膊〉倪z傳性中扮演著重要的角色。

圖片來源：文獻(xiàn)

BRCA基因的突變檢測對(duì)大家尤其是乳腺癌高危人群有非常大的意義，其可以評(píng)估乳腺癌等腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)乳腺癌患者的靶向用藥、評(píng)估單側(cè)乳腺癌患者的側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)等等。

圖片來源：NCCN指南

評(píng)估腫瘤致病幾率

臨床實(shí)踐表明，BRCA1突變攜帶者在70歲以前患乳腺癌的概率為57%，患卵巢癌的概率為40%；而BRCA2突變攜帶者患乳腺癌概率為49%，患卵巢癌概率為18%[2]。而全國腫瘤登記中心發(fā)布的《2015年中國腫瘤登記年報(bào)》指出，我國登記地區(qū)女性乳腺癌發(fā)病率為37.86/10萬人（0.38%）[4]，這個(gè)數(shù)據(jù)隨著時(shí)間的推移也在不斷地增長。不難看出，BRCA基因突變能夠大大提高攜帶者乳腺癌及卵巢癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，研究表明，胚系BRCA突變與男性前列腺患病風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，特別是BRCA2基因突變會(huì)導(dǎo)致男性前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)提高2-6倍[5]。攜帶BRCA2突變的男性患乳腺癌的終身累積風(fēng)險(xiǎn)為7%～8%，BRCA1突變攜帶者的累積終生風(fēng)險(xiǎn)為1.2％[6,7]，而正常男性患乳腺癌的概率約為0.1%。所以說，不管是男性還是女性，只要攜帶BRCA的有害突變，都會(huì)導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌（女性）、前列腺癌（男性）等癌種的患病風(fēng)險(xiǎn)大大提高。

評(píng)估對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

除了評(píng)估健康人群的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，BRCA基因是否發(fā)生有害突變對(duì)于已經(jīng)確診乳腺癌的患者來說，也是意義重大的。2013年，美國國家癌癥中心雜志上發(fā)表的一篇文章表明，攜帶BRCA有害突變的單側(cè)乳腺癌患者，其對(duì)側(cè)乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)也有所提高。此項(xiàng)研究是一項(xiàng)前瞻性的研究，共收錄了978名BRCA1有害突變的攜帶者和909名BRCA2有害突變的攜帶者，其中651位女性確診為單側(cè)乳腺癌。研究結(jié)果表明，BRCA1突變攜帶者對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于首次乳腺癌（單側(cè)乳腺癌）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而BRCA2突變攜帶者的對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與首次乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。確診單側(cè)乳腺癌后，BRCA1突變攜帶者10年對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)約為33.5%，BRCA2突變攜帶則為19.5%。BRCA1突變攜帶者在70歲之前患對(duì)側(cè)乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為83%，BRCA2突變攜帶者則為62%[8]

圖片來源：文獻(xiàn)

指導(dǎo)個(gè)體化用藥

奧拉帕尼是聚ADP核糖聚合酶（PARP，一種與DNA修復(fù)有關(guān)的酶）的抑制劑，其主要針對(duì)攜帶BRCA基因缺陷的腫瘤患者。2017年ASCO 年會(huì)上的一項(xiàng)研究指出，攜帶BRCA種系突變、HER2陰性的乳腺癌患者對(duì)奧拉帕尼的客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到了59.9%，而標(biāo)準(zhǔn)化療的客觀反應(yīng)率為28.8%。同時(shí)，奧拉帕尼將患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了42%，中位無進(jìn)展生存期改善了2.8個(gè)月[9]。2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于治療攜帶BRCA種系突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，給乳腺癌患者帶來了更多的選擇。此外，奧拉帕尼也已經(jīng)通過FDA批準(zhǔn)，可用于攜帶BRCA突變的卵巢癌患者和前列腺癌患者。

小編有話說：

對(duì)于健康人群來說，BRAC基因發(fā)生有害突變提示著腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)大大提升，因而很多人對(duì)BRCA基因的檢測有著很強(qiáng)烈的抗拒心理，認(rèn)為萬一檢測出攜帶BRCA的有害突變，自己就要永遠(yuǎn)生活在對(duì)疾病的恐懼之中。小編想說，BRCA有害突變的攜帶者可以通過多種方式降低乳腺的患病風(fēng)險(xiǎn)，或是通過定期的臨床篩查來提高腫瘤的治愈率。我們下一篇文章（雖然小編也不知道下一篇會(huì)是什么時(shí)候）就來好好聊聊檢測出攜帶BRCA有害突變應(yīng)該怎么辦。

參考文獻(xiàn)：

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[8] Mavaddat N, et al. J Natl Cancer Inst 2013;105:812-822.

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