“腦子，讓TA別吃了”，來自腸道的吶喊 | Paper Alert

新用戶39855782 2022-04-28

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原創(chuàng) NR 神經前研收錄于合集 #Paper Alert 40個

認知與行為

共情能力何處而來？

Terranova et al., Neuron

@Veronica

共情能力何處來？答案是，從觀察中來，也從自身經驗中來。當我們看到電視里漂亮的女主角遭受病痛，一旦聯想到自己經歷過的一場重感冒，是不是會更加憐香惜玉？有趣的是，神經生物學家也在通過一種叫做“觀察性恐懼”（observational fear，OF）的范式來研究這種現象。

觀察性恐懼分為天真的觀察性恐懼（na?ve observational fear，na?ve OF）和經驗依賴的觀察性恐懼（experience-dependent observational fear，Exp OF）兩種。在天真的觀察性恐懼范式中，涉及兩種小鼠：觀察鼠和受苦鼠。受苦鼠在實驗中被強電擊到直接嚇到驚呆，此時觀察鼠一看受苦鼠的樣子，自己也嚇得半天不敢動彈。而在經驗依賴的觀察性恐懼范式中，觀察鼠在第一天自己先經歷類似的恐懼電擊經歷，當它第二天和受苦鼠放在一起時，盡管受苦鼠只受到輕微電擊且沒有明顯被嚇呆，但觀察鼠依然產生了同樣的凍結反應（freezing）。實驗人員發(fā)現，這種Exp OF導致的凍結反應需要兩個條件，它和受電擊的受苦鼠必須是熟悉的小伙伴，并且它自己本身需要經歷類似的恐懼電擊經歷。

- Terranova et al., Neuron-

這兩種觀察性恐懼行為背后的原理是什么呢？研究者通過綜合光遺傳、化學遺傳技術和在體鈣信號成像的方法，發(fā)現了兩條通路“各自為政”。前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）到杏仁基底外側核（basolateral amygdala，BLA）的通路，參與了天真的觀察性恐懼行為，主要依賴視覺產生。如果用不透明擋板分開兩只小鼠，或用光遺傳技術抑制這條ACC-BLA通路，觀察鼠就不會被嚇呆了。而對于后者依賴經驗的觀察性恐懼，背腹側海馬區(qū)（dorsoventral hippocampus，dvHPC）到BLA的通路則是始作俑者，這和ACC無關，它依賴視覺、嗅覺、聽覺的共同調節(jié)。

具體來說，背側（dHPC）和腹側（vHPC）海馬區(qū)細胞在第一天的恐懼電擊中被激活，使觀察鼠下游的BLA區(qū)域產生了恐懼記憶相關的印記細胞（engram cell）。第一天的恐懼電擊中主要是背側海馬區(qū)到基地外側杏仁核的通路（dHPC-BLA）參與了觀察鼠自己的恐懼記憶，而第二天當觀察鼠看到受苦鼠遭受電擊時，則是腹側海馬區(qū)vHPC重新激活了BLA第一天產生的恐懼印記細胞，導致自己驚呆。

用一句大白（ren）話總結就是：背側海馬讓我們記住自己的苦難經歷，腹側海馬區(qū)則負責調動這些過去的苦難經歷，讓我們看到他人受傷時更痛苦。所以說，共情到底是為自己曾經的傷而感到痛苦，還是為別人的傷痛感到難過呢？

doi: 10.1016/j.neuron.2022.01.019

“大腦，告訴這個人，別再吃了”

——來自腸道的吶喊

Gabanyi et al., Science

@U87

腸道微生物群釋放的化合物存在于血液中，可以調節(jié)宿主的生理過程，如免疫、新陳代謝和大腦功能。微生物的結構成分由模式識別受體（Pattern recognized receptor，PRR）檢測。PRR發(fā)出信號表明粘膜表面、組織和細胞中存在病毒、細菌或真菌。

腦內穩(wěn)態(tài)及其下游效應對腸道微生物群極為敏感。當腸道微生物群出現問題，大腦的化學代謝將會發(fā)生改變，進而導致認知與行為功能障礙。在循環(huán)系統中發(fā)現的細菌分泌物質已經表明存在腦-微生物群交流途徑，并可能與腦部疾病有關。

在穩(wěn)態(tài)期間，腸道微生物群的組成不斷變化，導致細菌相關化合物被循環(huán)釋放至腸腔。部分化合物可能影響人和鼠類的代謝、免疫系統及行為。作為細菌胞壁的主要成分的肽聚糖（PG），便是其中之一。在細菌生長、復制、死亡時，PG的片段被釋放。曾在小鼠腦中發(fā)現的PG片段——鼠肽（muropeptides），其對神經元活動及可塑性影響，在果蠅的研究中被證明。因為其出現在幾乎所有的細菌中，并被持續(xù)釋放，因此對于大腦而言，鼠肽可能是重要的腸道信號。在哺乳動物中，鼠肽被細胞膜核苷酸結合寡頭化結構域類受體（Nod1 and Nod2，cytosolic Nod-like receptors，cytosolic nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors）和肽聚糖識別蛋白識別。而胞壁酰二肽（muramyl dipetide，MDP）作為所有細菌最小的生物活性肽聚糖單位，被NOD2特異性識別。

作為識別細菌細胞壁片段的PRR，NOD2在帕金森和阿爾茨海默癥小鼠模型中被證明與神經退行性疾病和記憶功能相關。NOD2與人類精神疾?。ㄈ珉p相情感障礙、精神分裂癥和帕金森）有關。此外鼠肽與睡眠改變關聯，而MDP作為NOD2信號分子，參與代謝調節(jié)。NOD2的缺乏會導致飲食肥胖的代謝功能紊亂，而對肥胖引起的胰島素抵抗，MDP起到保護作用。因此，NOD2在大腦和代謝病理學中有著重要作用，但在腦腸通路中，NOD2激活的神經元反應對維持身體能量穩(wěn)態(tài)是否必要，始終處于未知的狀態(tài)。

來自法國巴斯德研究所的Gabanyi等人發(fā)現了NOD2信號通路，并探索了該通路對大腦活動、行為和代謝方面的影響，證明了NOD2由下丘腦神經元亞群表達。這些神經元對來自腸道的MDP做出響應，并調控食物消耗、體溫等相關行為，揭示了一種由細菌驅動、涉及能量穩(wěn)態(tài)控制的腸道-大腦交流方式。

腦腸軸控制代謝

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Gabanyi et al., Science

鼠肽的輸運線路

利用含有編碼NOD2受體的和編碼綠色熒光蛋白（Green fluorescent protein，GFP）的等位基因的小鼠，Gabanyi發(fā)現表達GFP的神經元主要在紋狀體、丘腦和下丘腦中，細胞形態(tài)和大小上各不相同，而在大腦皮層并未發(fā)現明顯的表達。與此相反，在所有腦區(qū)都發(fā)現了表達GFP的小膠質細胞和內皮細胞。然而GFP的神經元表達未延伸到腸道，在腸道內GFP的表達由腸道內皮細胞執(zhí)行，此現象通過NOD2 mRNA原位雜交得到進一步證實。

作者采用放射標記的鼠肽探索信號分子的運輸路線。鼠肽首先穿過腸道屏障，到達血液循環(huán)，最后在腦組織聚集。有意思的是，對服藥后4小時和24小時的小鼠進行采樣分析，發(fā)現4小時后母鼠在血液中的鼠肽含量高于公鼠，但是在腦中的含量并未有明顯區(qū)別。但是24小時后，母鼠比公鼠在腦中含有更多的鼠肽，但是在血液中的含量卻接近。說明鼠肽可以從腸道到達大腦，運輸速率卻顯示出性別差異。

NOD2的缺失導致代謝異常

利用缺少NOD2的抑制性GABA能神經元（inhibitory vesicular γ-aminobutyric acid transporter–positive neurons，Vgat+）和興奮性Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II神經元（ excitatory calcium/calmodulin-dependent protein kinase II neurons，CamKII+）的小鼠，作者確定NOD2的表達缺失將會導致代謝異常。有趣的是，代謝差異和性別、年齡呈現依賴性，實驗組和對照組中年齡超過六個月的母鼠體重差異逐漸變大，但是公鼠并無明顯區(qū)別。

下丘腦-MDP的目的地

研究人員使用MDP對不同年齡段的公鼠母鼠進行灌胃，發(fā)現灌胃后只有年長母鼠的下丘腦弓狀核（arcuate，ARC）、背內側核（dorsomedial，DMH）以及下丘腦外側區(qū)域的神經元活動出現明顯變化，而這些區(qū)域是參與調節(jié)進食和體溫的關鍵位置。ARC位于下丘腦的底部，與正中隆突相鄰，該結構對于肥胖信號-瘦素（Leptin）和胰島素，以及循環(huán)營養(yǎng)物質（如葡萄糖）的初級感知至關重要。通過原位雜交證實ARC含有表達NOD2的Vgat+和神經肽神經元，這些神經元發(fā)出饑餓信號并促進進食，Gabanyi等人還發(fā)現這些神經元在接觸MDPs時被抑制。當在ARC或下丘腦背內側（DMH）的Vgat+神經元中剔除NOD2，導致雌性小鼠的體重、采食行為和筑巢能力下降；溫度調節(jié)受損；壽命縮短。

Gabanyi等人認為抑制性神經元缺少NOD2對年長母鼠的食欲出現如此大的影響的原因和雌性激素的分泌有關，如雌二醇。從生物演化的角度而言，女性特有的食欲控制系統是積極的選擇結果，是為了維持在性成熟和孕期的能量穩(wěn)定。

總而言之，這項工作揭示了一種依賴于性別和年齡的腦腸交流方式，這可能為治療神經和代謝疾病開辟新的途徑。

doi: 10.1126/science.abj3986

皮層的結構不對稱性

如何對語音加工產生影響？

Eckert et al., PLoS Biol.

@新宇

人們對于語音加工的能力存在明顯的個體差異，許多研究表明語音加工的腦基礎所涉及的個體差異，是由語言相關腦區(qū)所存在的半球間不對性的個體間變異導致。對于半球間不對稱性如何影響語音加工，往往存在兩種假說：一種腦偏側化（cerebral lateralization）假說，它認為腦結構的不對稱性越強，越有利于語音加工的發(fā)展，即結構不對稱性程度應該能線性地預測語音加工能力；另一種渠限化（canalization）假說則相反，它認為結構不對稱性會將語音加工表現局限在一個正常的范圍，二者的關系會呈現一種二次函數的形式，即被試結構越不對稱，語音加工能力的水平就越趨近均值。

對于上述假說，研究者采用了大樣本的兒童（N=424）和成年（N=300）被試來進行驗證。研究者要求被試盡可能準確地將符合正字法準則的假詞的讀音念出，來測量其語音解碼的能力（WA-SS）。同時通過T1加權的結構像，通過變形算法計算了被試左右皮層相對于標準對稱模版體素體積的擴張或縮小程度。結合HCP提供的包含180對多模態(tài)皮層腦區(qū)圖譜（HCP-MMP 1.0），進一步計算每對腦區(qū)（ROI）之間的持續(xù)性峰群（persistence landscape），來評價相應的結構不對稱性。

在不同的尺度下，研究者得到了支持不同假說的證據。對于假說一的驗證分析發(fā)現，包括語言相關區(qū)域在內的每個單獨的皮層ROI，均未發(fā)現結構偏側化與語音解碼之間的顯著關聯。但將腦區(qū)中不對稱性左偏程度最大的腦區(qū)（兒童和成年被試分別對應于下圖1A-中的C區(qū)域集合和圖1-B中的D區(qū)域集合）結合來進行回歸分析時，可以得到與語音解碼能力間的顯著關聯。對應的相關程度見圖1-C和圖1-D，回歸分析中控制了年齡、性別、被試來源站點等協變量。

圖1 左側不對稱性程度與語音解碼能力的線性關系。

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Eckert et al., PLoS Biol.

對于假說二，研究者采用了二次分位數回歸（quadratic quantile regression）方法來對不對稱性與語音解碼的關系進行分析。結果發(fā)現在特定的一些腦區(qū)（主要是具有領域一般性功能的腦區(qū)）與語音解碼能力的關系呈現了顯著的“倒U型”曲線，即語音解碼能力較為平均的被試的不對稱性程度更大。

圖2 左側不對稱性程度與語音解碼能力的渠限化關系。

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Eckert et al., PLoS Biol.

上述這些結果分別在不同的尺度下支持了腦偏側化假說和渠限化假說。前者是在比較整體的角度，后者則是在更加具體的腦區(qū)。

doi: 10.1371/journal.pbio.3001591

內感受的非人靈長類模型：

猴子也會玩心跳？

Charbonneau et al., PNAS

@肖本

內感受（interoception）指的是人們對來自軀體內的信號的感知。大腦無時無刻不在收集著心跳、呼吸和體溫等內感受信號，無論我們是否刻意地去關注它們。目前已有眾多研究考察了內感受與精神疾病之間的關聯，不同人群之間內感知的差異也同樣是當下的熱點話題。那我們能否為內感受建立動物模型，以便神經科學家研究其神經基礎、開發(fā)新的干預方法呢？為此，一些研究人員從嬰幼兒內感受研究的范式中汲取靈感，并在恒河猴（rhesus monkey）中發(fā)現了內感受相關的行為學證據。

如圖1所示，在“猴子心跳檢測任務”（monkey heartbeat task，mBEAT）中，研究人員會記錄猴子們的眼動，以此確定它們是否正在關注一個上下運動的視覺刺激。在一些試次中，這些視覺刺激的運動頻率會與猴子的心跳同步（synchronous）；在另一些試次中則不同步（asynchronous），視覺刺激移動得比心跳更快或更慢。與之類似的一項實驗曾發(fā)現，嬰幼兒會花更多的時間注視那些與心跳不同步的刺激。

圖1

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Charbonneau et al., PNAS

如圖2所示，與研究人員預期相符的是，他們所測試的四只恒河猴也都更關注那些不同步的視覺刺激。研究人員還進行了一系列額外的分析，以排除其他因素的影響。例如，不同步的視覺刺激無論快慢，都更吸引它們的注意。這一實驗結果顯示，在恒河猴中，心跳頻率會影響視覺注意力的分配，而這一影響是反射行為（reflexes）所不能解釋的。