2022年4月份類器官相關(guān)發(fā)表了很多重磅級的研究成果，本文中，小編就對本月科學(xué)家們在該領(lǐng)域取得的重磅級研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！

【1】人類胰腺癌類器官的綜合分析揭示了與藥物敏感性相關(guān)的染色質(zhì)可及性特征

DOI: 10.1038/s41467-022-29857-6

染色質(zhì)可及性在控制細(xì)胞特性和人類癌癥的治療反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。然而，胰腺癌的染色質(zhì)可及性和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在很大程度上尚不明確。在本研究中，研究者整合了84個胰腺癌類器官細(xì)胞系的染色質(zhì)可及性、全基因組測序數(shù)據(jù)、轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)以及283種表觀遺傳相關(guān)化學(xué)物質(zhì)和5種化療藥物的藥物敏感性分析結(jié)果。研究者識別了區(qū)分胰腺癌分子亞型的不同轉(zhuǎn)錄因子，預(yù)測了與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的大量染色質(zhì)可及性高峰，發(fā)現(xiàn)了可能成為癌癥驅(qū)動因素的調(diào)控非編碼突變，并揭示了與藥物敏感性相關(guān)的染色質(zhì)可及性特征。這些結(jié)果不僅提供了胰腺癌的染色質(zhì)可及性圖譜，而且為全面了解胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了一種系統(tǒng)的方法，從而促進(jìn)胰腺癌的診斷和個性化應(yīng)用提供了可能。

【2】通過增強ccl2介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞遷移靶向非小細(xì)胞肺癌的腦損傷

DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0

轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)基本上無法治愈，一旦擴(kuò)散到大腦，預(yù)后極差。特別是在腦轉(zhuǎn)移患者中，血腦屏障(BBB)仍然是抗腫瘤藥物和免疫細(xì)胞生物分布的重要障礙。在本研究中，研究者報道了靶向B7-H3的嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞(B7-H3 CAR)在體外抗腫瘤細(xì)胞系和肺癌類器官，以及在原位和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌異種移植模型中的體內(nèi)抗腫瘤活性。CCL2受體CCR2b在B7-H3中的共表達(dá)。CAR-T細(xì)胞，顯著提高了它們通過血腦屏障的能力，提供了對腦腫瘤病變的增強抗腫瘤活性。這些研究結(jié)果表明，通過CCR2b共表達(dá)來利用T細(xì)胞趨化，代表了一種提高腦轉(zhuǎn)移實體瘤過繼T細(xì)胞治療療效的策略。

【3】USP25促進(jìn)病理HIF -1驅(qū)動的代謝重編程，是胰腺癌的潛在治療靶點

DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0

無泛素酶(DUBs)在目標(biāo)蛋白降解中起著重要的作用,并代表著癌癥的新治療范式。然而,他們在胰導(dǎo)管腺癌(PDAC)中的治療潛力尚未得到探討。在本研究中，研究者開發(fā)了一個DUB發(fā)現(xiàn)管道，結(jié)合了基于活性的蛋白質(zhì)組學(xué)和患者來源的PDAC類器官和小鼠遺傳模型的功能缺失遺傳篩選。這種方法將USP25確定為PDAC生長和維護(hù)的主要調(diào)節(jié)器?；蚝退幚韺W(xué)上的USP25抑制導(dǎo)致PDAC類器官的生長受損,而正常的胰腺類器官不敏感,并導(dǎo)致患者來源的異種移植的顯著退化。在機制上，USP25去泛素化并穩(wěn)定HIF-1α轉(zhuǎn)錄因子。PDAC的特征是一個嚴(yán)重缺氧的微環(huán)境，而USP25的缺失會破壞HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性并破壞糖酵解，導(dǎo)致PDAC細(xì)胞在腫瘤缺氧核心的死亡。因此，USP25/HIF-1α軸是PDAC代謝重編程和生存的重要機制，可以用于治療。

【4】小鼠胰島Procr祖細(xì)胞的分離及胰島類器官的體外長期擴(kuò)張

DOI: 10.1038/s41596-022-00683-w

胰島素的產(chǎn)生是維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)所必需的。胰島β細(xì)胞是人類唯一產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞;然而，從胚胎或成人組織中體外生成功能性β細(xì)胞一直是一個挑戰(zhàn)。在本研究中，研究者描述了從成年小鼠中分離胰島祖細(xì)胞，這使得在體外高效生成和長期擴(kuò)展功能性胰島類器官成為可能。該方案從純化表達(dá)蛋白C受體(Procr)的胰島祖細(xì)胞開始。與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)生胰島類器官，可傳代擴(kuò)張。功能成熟是經(jīng)過長時間培養(yǎng)和循環(huán)葡萄糖刺激的結(jié)果。原發(fā)性胰島類器官在7-10天內(nèi)形成。隨后，每傳代需要1周，最后的成熟步驟需要額外培養(yǎng)3周。由此產(chǎn)生的類器官主要由β細(xì)胞組成，但也包含少量的α， δ和胰腺多肽細(xì)胞。類器官感知葡萄糖并分泌胰島素。該方法為體外生成β細(xì)胞和研究胰島再生和疾病提供了一種有機系統(tǒng)。

不同時間點的胰島類器官的亮場圖像

圖片來源: https://www./articles/s41596-022-00683-w

【5】從人類多能干細(xì)胞生成三維淚腺類器官

DOI: 10.1038/s41586-022-04613-4

淚腺是眼睛的主要外分泌腺。它們位于眼眶內(nèi)，在上眼瞼后面，朝向每只眼睛的顳側(cè)，分泌淚液，作為淚膜的主要成分。在本研究中，研究者鑒定了具有淚腺原基特征的細(xì)胞，它們出現(xiàn)在從人類多能干細(xì)胞培養(yǎng)的二維類眼器官中。當(dāng)細(xì)胞分選分離并在特定條件下生長時，這些細(xì)胞形成一個三維的淚腺樣組織，具有導(dǎo)管和腺泡，通過出芽和分枝實現(xiàn)?？寺〖浞治霰砻?，類器官來源于多能眼表上皮干細(xì)胞。在形態(tài)、免疫標(biāo)記特征和基因表達(dá)模式方面，類器官與天然淚腺表現(xiàn)出顯著的相似性，當(dāng)移植到受體大鼠眼旁時，其功能成熟，發(fā)育管腔并產(chǎn)生淚膜蛋白。

【6】研究SARS-CoV-2感染的人體類器官模型

DOI: 10.1038/s41592-022-01453-y

由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS-CoV-2)引起的冠狀病毒病2019 (COVID-19)是歷史上最致命的流行病之一。SARS-CoV-2不僅會感染呼吸道，還會對多個器官造成損害。類器官可以自我更新，再現(xiàn)不同器官的各種生理機能，是模擬COVID-19的強大平臺。本文綜述了目前應(yīng)用人類多能干細(xì)胞來源的類器官和成人類器官研究SARS-CoV-2的向性、宿主反應(yīng)和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的宿主損傷，以及藥物開發(fā)和疫苗開發(fā)的進(jìn)展。本文總結(jié)了基于有機模型的COVID-19研究的技術(shù)，討論了仍存在的挑戰(zhàn)，并展望了應(yīng)用有機模型研究SARS-CoV-2和未來新興病毒的前景。

【7】多細(xì)胞人體心臟類器官臨床應(yīng)用的進(jìn)展

DOI：10.1016/j.stem.2022.03.012

自組織類心臟器官的進(jìn)展為揭示人類心臟發(fā)育、研究心血管疾病、測試藥物和移植提供了強有力的工具。在此，研究者重點介紹了近年來多細(xì)胞心臟類器官研究的顯著進(jìn)展，并對其實際應(yīng)用的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。然后，研究者介紹了用于臨床應(yīng)用的心臟類器官評估的關(guān)鍵讀數(shù)和工具，解決主要挑戰(zhàn)，并為每種評估方法提供建議。最后，研究者討論了目前類心臟器官作為微型心臟模型的局限性，并提出了從類心臟器官構(gòu)建微型心臟的發(fā)展方向。

最近報道的體外心臟類器官與體內(nèi)心臟發(fā)育的比較

圖片來源: https:///10.1016/j.stem.2022.03.012

【8】人類遠(yuǎn)端氣道含有一種能再生肺泡的多能分泌細(xì)胞

DOI：10.1038/s41586-022-04552-0

人肺與其小鼠肺有本質(zhì)上的不同，導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病的疾病病理影響不同的遠(yuǎn)端氣道結(jié)構(gòu)。在人類，氣道的遠(yuǎn)端分支與肺泡氣體交換龕交織，形成一種被稱為呼吸性細(xì)支氣管的解剖結(jié)構(gòu)。由于在小鼠中缺乏相應(yīng)的機制，人類肺中控制呼吸性細(xì)支氣管的細(xì)胞和分子機制仍不明確。在這里，研究者展示了人類呼吸細(xì)支氣管包含一個獨特的分泌細(xì)胞群，不同于較大的近端氣道的細(xì)胞。類器官模型顯示，這些呼吸氣道分泌(RAS)細(xì)胞是肺泡2型細(xì)胞的單向祖細(xì)胞，對肺泡生態(tài)位的維持和再生至關(guān)重要。RAS細(xì)胞譜系分化為肺泡2型細(xì)胞是由Notch和Wnt信號調(diào)控的。在慢性阻塞性肺疾病中，RAS細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上發(fā)生改變，與異常的肺泡2型細(xì)胞狀態(tài)相對應(yīng)，這與人類和雪貂暴露于吸煙有關(guān)。這些數(shù)據(jù)在人類肺的一個區(qū)域中確定了一個獨特的祖細(xì)胞，該祖細(xì)胞在維持氣體交換室中起著關(guān)鍵作用，在慢性肺部疾病中被改變，在小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)。

【9】3d -類器官培養(yǎng)支持人類CAR - iPSCs分化成高功能的CAR - T細(xì)胞

DOI：10.1016/j.stem.2022.02.009

從人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSCs)中無限生成嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞是一種有吸引力的“現(xiàn)成”CAR - T細(xì)胞免疫治療方法。然而，如何有效地將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為典型的αβ T細(xì)胞譜系，同時保持CAR的表達(dá)和功能，一直是一個挑戰(zhàn)。研究者報道從CD62L幼稚和記憶T細(xì)胞重編程的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，隨后經(jīng)過CD19-CAR工程和3d有機系統(tǒng)分化，使產(chǎn)品具有傳統(tǒng)的cd8 αβ陽性CAR - T細(xì)胞的特征。與傳統(tǒng)的CD19-CAR - T細(xì)胞相比，擴(kuò)增的iPSC CD19-CAR - T細(xì)胞顯示了類似的抗原特異性激活、細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子分泌，并保持了來自初始克隆的TCR的均勻表達(dá)。iPSC CD19 car - T細(xì)胞也在體內(nèi)介導(dǎo)了有效的抗腫瘤活性，延長了CD19人腫瘤異種移植小鼠的生存期。本研究建立了可行的方法，從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中生成高功能的CAR - T細(xì)胞，以支持“現(xiàn)成”制造策略的發(fā)展。

【10】CDK16通過磷酸化PRC1促進(jìn)三陰性乳腺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移

DOI：10.1186/s13046-022-02362-w

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶16 (CDK16)是一種非典型的PCTAIRE激酶，其活性依賴于細(xì)胞周期蛋白Y (CCNY)家族。Ccnys已被報道調(diào)節(jié)乳腺干細(xì)胞的活性和乳腺的發(fā)育，CCNY已被認(rèn)為是多種癌癥中的一種癌蛋白，包括乳腺癌。然而，目前尚不清楚CDK16是否在乳腺癌中發(fā)揮作用，是否可以作為乳腺癌的治療靶點。公開的乳腺癌數(shù)據(jù)集分析和Kaplan-Meier生存分析揭示了非典型CDKs在乳腺癌中的表達(dá)和臨床相關(guān)性。通過免疫組化和免疫印跡分析，進(jìn)一步檢測臨床樣本的CDK16蛋白表達(dá)。通過集落形成和MTT分析檢測細(xì)胞增殖。采用熒光激活細(xì)胞分選(FACS)檢測細(xì)胞周期和凋亡。通過傷口愈合和跨孔侵襲實驗檢測細(xì)胞遷移能力。通過細(xì)胞系來源的異種移植、患者來源的器官/異種移植、肺轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移小鼠模型評估CDK16對腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。轉(zhuǎn)錄組分析揭示了CDK16功能的潛在分子機制。小分子抑制劑雷巴斯替尼實現(xiàn)了對CDK16的藥理抑制，以進(jìn)一步評估靶向CDK16的抗腫瘤作用。CDK16在乳腺癌中高表達(dá)，特別是在三陰性乳腺癌(TNBC)中。CDK16表達(dá)升高與乳腺癌患者預(yù)后不良相關(guān)。CDK16在體外可提高TNBC細(xì)胞的增殖和遷移能力，在體內(nèi)可促進(jìn)TNBC的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。CDK16基因敲除和藥理抑制均顯著抑制TNBC的腫瘤進(jìn)展。機制上，CDK16通過磷酸化胞質(zhì)分裂蛋白調(diào)節(jié)因子1 (PRC1)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)有絲分裂過程中的紡錘體形成。CDK16在TNBC中起著關(guān)鍵作用，是一種新的有希望的TNBC治療靶點。