幾乎三分之一的出生時(shí)患有左心發(fā)育不全綜合征（hypoplastic left heart syndrome, HLHS）的嬰兒在一歲前就死于心力衰竭。通過(guò)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)這些年輕患者心力衰竭的細(xì)胞過(guò)程，一項(xiàng)新的研究可能為識(shí)別和治療那些早期死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的患者提供了答案。相關(guān)研究結(jié)果于2022年4月7日在線發(fā)表在Cell Stem Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease”。

在這項(xiàng)新的研究中，來(lái)自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，兩種常用的藥物---偉哥（Viagra）和一種名為牛磺熊去氧膽酸（tauroursodeoxycholic acid, TUDCA）的非處方藥---能恢復(fù)在來(lái)自患者的細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)心力衰竭的過(guò)程，從而為新的HLHS治療方法開辟了潛在途徑。

論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)系主任Cecilia Lo博士說(shuō)，“HLHS是最致命的先天性心臟病類型之一。導(dǎo)致一歲前死亡的HLHS患者心力衰竭的原因尚不清楚，唯一的治療方案是心臟移植，而這通常是不可能的。如果我們能找到原因，那么治療就有希望了?！?/p>

為了找到重癥HLHS的核心原因，Lo和論文第一作者、Lo實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Xinxiu（Cindy）Xu收集了3名健康人和10名HLHS患者的皮膚細(xì)胞，這些人具有較輕的病情，能活過(guò)5歲而無(wú)需移植，或者嚴(yán)重的HLHS，意味著他們?cè)诔錾蟮谝荒昃退劳龌蛐枰M(jìn)行心臟移植。

首先，Xu將患者的皮膚細(xì)胞重編程為所謂的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS），iPS細(xì)胞可以成為任何類型的細(xì)胞。接下來(lái)，她加入了一種由生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物組成的混合物，促使iPS細(xì)胞發(fā)育成心肌細(xì)胞（iPSC-CM）。

通過(guò)在顯微鏡下觀察所產(chǎn)生的iPSC-CM，這些作者注意到來(lái)自不同患者群體的細(xì)胞之間存在明顯的差異。就像活體心臟通過(guò)擠壓和釋放以泵送血液一樣，培養(yǎng)皿中的iPSC-CM也是如此，即使沒(méi)有血液循環(huán)。來(lái)自病情較輕的HLHS患者的iPSC-CM看起來(lái)和表現(xiàn)與健康人的iPSC-CM相似，快速而穩(wěn)定地跳動(dòng)。相比之下，來(lái)自重癥HLHS患者組的iPSC-CM以一種更慵懶的方式跳動(dòng)，令人不禁想起醫(yī)生在許多活著的HLHS患者的心臟中看到的情況。

更仔細(xì)地觀察，這些作者發(fā)現(xiàn)，來(lái)自這兩組患者的iPSC-CM都存在線粒體缺陷，但這種功能障礙在重癥HLHS患者組中更為嚴(yán)重。來(lái)自重癥HLHS患者的iPSC-CM也不能對(duì)線粒體缺陷造成的氧化應(yīng)激進(jìn)行自然防御。

圖片來(lái)自Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003。

在細(xì)胞層面上確定了問(wèn)題所在后，這些作者如今有了治療靶標(biāo)。他們發(fā)現(xiàn)，西地那非（俗稱偉哥）和TUDCA挽救了來(lái)自重癥HLHS患者的iPSC-CM中的線粒體缺陷。

Xu解釋說(shuō)，如果心臟是一輛汽車，線粒體就像引擎。她認(rèn)為西地那非是發(fā)動(dòng)機(jī)油，“潤(rùn)滑”線粒體功能，防止其過(guò)熱。另一方面，TUDCA就像冷卻劑，也能保護(hù)發(fā)動(dòng)機(jī)不會(huì)過(guò)熱。這兩種藥物中的任何一種都能減少由有缺陷的線粒體引起的氧化應(yīng)激，幫助來(lái)自重癥HLHS患者的iPSC-CM實(shí)現(xiàn)病情較輕的HLHS患者自然完成的目標(biāo)。

Lo補(bǔ)充說(shuō)，“我們選擇這兩種藥物是因?yàn)槲覀冎浪鼈兪前踩模⑶乙呀?jīng)在臨床上被批準(zhǔn)用于其他疾病。這意味著與開發(fā)全新的藥物相比，為患者提供治療所需的時(shí)間會(huì)更短?！?/p>

對(duì)于HLHS患者來(lái)說(shuō)，這可能意味著不依賴心臟移植的治療心力衰竭的新療法即將到來(lái)。Lo說(shuō)，這項(xiàng)新的研究為使用iPSC-CM在培養(yǎng)皿中構(gòu)建心力衰竭模型提供了可能性，并比傳統(tǒng)的動(dòng)物模型方法更快地篩選藥物。

這些研究結(jié)果也可能導(dǎo)致人們開發(fā)出優(yōu)先針對(duì)早期心臟移植患者的測(cè)試方法。Lo說(shuō)，“鑒于線粒體缺陷是在細(xì)胞水平上發(fā)生的，一種簡(jiǎn)單的血液測(cè)試方法可能能夠檢測(cè)出有缺陷的線粒體，從而可以早期識(shí)別最容易患心力衰竭的患者。最終，這些發(fā)現(xiàn)將有助于實(shí)現(xiàn)我們的目標(biāo)，即改善HLHS等先天性心臟病患者的臨床護(hù)理和生活質(zhì)量?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Xinxiu Xu et al. Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease. Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003.

2. New hope for predicting and treating heart failure in babies born with deadly heart defect
https:///news/2022-04-heart-failure-babies-born-deadly.html