苯丙酮尿癥(PKU)是由苯丙氨酸(Phe)代謝異常引起的常染色體隱性遺傳病。PKU是由苯丙氨酸羥基酶(PAH)基因突變引起的，PAH基因編碼一種肝酶，負(fù)責(zé)將膳食中的苯丙氨酸分解為酪氨酸(Tyr)，酪氨酸是合成多巴胺、腎上腺素或去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)鍵前體。

PKU是由于苯丙氨酸(Phe)代謝不足引起的一種先天錯(cuò)誤。苯丙氨酸羥基酶(PAH)基因突變是該病的主要原因，其標(biāo)志性特征是血漿和腦等器官中苯丙氨酸積聚水平升高，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的智力殘疾。

PAH是一種同源四聚體蛋白，需要輔因子四氫生物蝶呤(BH4)的催化活性才能發(fā)揮作用。BH4的缺陷也會(huì)發(fā)展成輕度的PKU。在這些輕度的PKU中，口服鹽酸腐普妥(KUVAN)，一種BH4的合成形式，能夠在限制Phe的飲食的支持下使循環(huán)Phe水平正常化。對(duì)于經(jīng)典的PKU，唯一被批準(zhǔn)的藥物是聚乙二醇酶(Palynziq)；然而，它與不便的劑量和副作用有關(guān)。

圖片來源: https:///10.1016/j.omtn.2022.02.020.

近日，Arcturus治療公司在Molecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria”的文章，該研究數(shù)據(jù)建立了一種治療PKU的新的mRNA替代療法的原理證明。

在這里，研究者提出了一種獨(dú)特的方法來治療PKU缺乏癥，使用信使核糖核酸替代療法。編碼人PAH的全長(zhǎng)信使核糖核酸(HPAH)被包裹在我們專有的脂質(zhì)納米顆粒LUNAR中，并傳遞給Pahenu2小鼠模型，該模型攜帶小鼠PAH基因的錯(cuò)義突變。

攜帶這種錯(cuò)義突變的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)血漿中的高苯丙氨酸血癥和低酪氨酸血癥，這是PKU臨床表現(xiàn)中常見的兩個(gè)臨床特征。研究者發(fā)現(xiàn)靜脈注射LUNAR-hPAH mRNA可以在Pahenu2小鼠模型中產(chǎn)生高水平的肝細(xì)胞hPAH蛋白，并恢復(fù)Phe的代謝。

重復(fù)給藥后血漿苯丙氨酸的藥效學(xué)

圖片來源: https:///10.1016/j.omtn.2022.02.020.

在這里，研究者的數(shù)據(jù)支持一種新的PAH mRNA替代療法作為治療PKU的一種有利方式。這種療法有可能消除對(duì)限制飲食的依賴，這可能通過恢復(fù)PKU患者的Phe代謝，降低血漿中有毒的Phe水平，從而降低任何不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)PKU患者的生活產(chǎn)生有益的影響。

參考文獻(xiàn)

Carlos G. Perez-Garcia et al. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Feb 28;28:87-98. doi: 10.1016/j.omtn.2022.02.020.