EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)標準一線治療是靶向治療，免疫治療效果不佳。而當靶向治療耐藥后單藥免疫治療同樣效果不佳，那么免疫治療聯(lián)合化療或者抗血管生成藥物能不能提高療效呢？從近期歐洲肺癌大會（ELCC 2022）發(fā)表的相關研究看，免疫治療聯(lián)合含抗血管生成藥物的治療方案療效尚可，聯(lián)合化療的似乎效果不明顯。

歐洲肺癌大會報道了一項阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類治療EGFR靶向治療失敗的EGFR 突變轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的單臂 II 期研究。

研究納入EGFR 靶向治療失敗的敏感EGFR 突變（19del和L858R）的 NSCLC 患者，排除了存在 T790M的 患者。治療方法是每 3 周將阿替利珠單抗、貝伐珠單抗 (7.5 mg/kg) 、培美曲塞和鉑類聯(lián)合使用一次，直至疾病進展。研究終點是 客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS） 和總生存期（OS）。為了進行比較，研究人員通過檢索數(shù)據(jù)建立了一個歷史對照組，該對照組納入了 2009 年至 2020 年期間僅 EGFR 靶向藥物治療失敗后接受培美曲塞+鉑類+貝伐珠單抗治療的 EGFR 突變患者。

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入組了 20 例患者，中位年齡為 62 歲。7例患者在入組前服用了奧希替尼。35.0%的患者PD-L1表達≥1%。中位隨訪時間為 15.6 個月。由于在第 1 周期治療后診斷出特發(fā)性血小板減少性紫癜，一例患者被排除在治療反應分析之外。ORR 為 42.1%，DCR 為 100%。中位 PFS 為 10.2 個月，OS 尚未成熟。PD-L1 ≥ 1% 的患者的 ORR 高于 PD-L1 < 1% 的患者（85.7% vs. 16.7%；p = 0.003）。與歷史對照組 (貝伐/培美/鉑類) (n = 53) 相比，試驗性治療 (阿替利珠/貝伐/貝伐/鉑類) 在 DCR (100.0% vs. 64.2%; p = 0.002) 和 PFS（10.2 vs. 5.9 個月；p = 0.007） 方面顯示出顯著的獲益，而在ORR（42.1% vs. 30.2%；p = 0.401）和 OS（未成熟 vs. 19.3 個月；p = 0.134）方面無明顯差別。40.0% (8/20) 患者發(fā)生≥ 3 級不良事件，尤其是 2 例靜脈血栓栓塞、1 例腦積水和 1 例腎膿腫。

阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類這個豪華方案似乎對EGFR靶向治療失敗的患者有效，但嚴重的不良事件較多，需要注意。

與常見EGFR突變（19del和L858R）相比，罕見EGFR突變的后線治療挑戰(zhàn)更大，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物能否為罕見EGFR突變患者帶來獲益呢？

歐洲肺癌大會報道一項信迪利單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合安羅替尼（多靶點抗血管生成藥物）后線治療罕見EGFR突變NSCLC的單臂II期研究。這兩種藥物均為我國自主研發(fā)。

研究納入 21 例經(jīng)治的攜帶罕見 EGFR 突變的 NSCLC 患者，先前的治療方案包括含鉑化療和靶向治療。

在數(shù)據(jù)截止時（2022 年 1 月 11 日），中位隨訪時間為 15.2 個月。在入組患者中，12 例攜帶 EGFR Ex20ins，其余 9 例攜帶 其他罕見EGFR 突變，例如 L861Q、G719A 和 G709T。攜帶罕見 EGFR 突變的患者中位無進展生存期為 6.7 個月（95% CI，2.4, 11.0），6 個月 PFS 率為 52.4%。

此外，在可評估療效的 19 例患者中，客觀緩解率 (ORR) 為 36.8% (7/19)，疾病控制率 (DCR) 為 84.2% (16/19)。值得注意的是，攜帶 EGFR Ex20ins 的患者與其他罕見EGFR突變表現(xiàn)出相似的 ORR/DCR 和 PFS（ORR：36.4% [4/11] vs. 37.5% [3/8]，p=1.00；DCR：90.9% [10/11] vs, 75.0% [6/8]，p=0.348，PFS：4.3 vs. 7.1 個月，p=0.327）。

最常見的 3 級或以上治療相關不良事件為高血壓 (4.8%,1/21)、免疫相關性肺炎 (4.8%,1/21) 和手足綜合征 (9.5%,2/21)。因此，信迪利單抗和安羅替尼的使用并未導致安全問題的增加。

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的療效似乎高于以往報道的各自單藥的療效，或許能為經(jīng)治罕見EGFR突變患者帶來獲益。

歐洲肺癌大會報道了一項名為ORCHARD 的研究的中期分析結果。研究納入一線奧希替尼治療耐藥且經(jīng)二代測序（NGS）未檢出明確耐藥機制的EGFR突變NSCLC患者。

入組患者接受度伐利尤單抗（1500 mg；靜脈滴注）+ 卡鉑（曲線下的目標區(qū)域 5 ; 靜脈滴注) + 培美曲塞 (500 mg/m 2體表面積; 靜脈滴注)，每21天一次，聯(lián)合用藥4-6周期，之后繼續(xù)度伐利尤單抗+培美曲塞維持治療，每28天一次。

入組了25 例患者（中位年齡 61 歲；女性，n=19 [76%]；腦轉(zhuǎn)移，n=6 [24%]）。22 例患者(88%) 在數(shù)據(jù)截止時停止了所有治療。ORR 為 12%（n=3/25；置信區(qū)間，CI：4, 25；均為確認的部分緩解）。17/25 例患者疾病穩(wěn)定（68%；包括 6 例未證實的部分緩解 [24%]），4/25 例患者（16%）報告疾病進展。1例患者(4%) 反應不可評估。中位 PFS 為 4.8 個月（95% CI：2.6, 7.6）。

由于治療緩解率較低，達到了招募暫停條件（≤10% 的機會 ORR ≥45%），研究招募已停止。兩例患者（8%）發(fā)生了與治療相關的嚴重不良事件；沒有間質(zhì)性肺病事件。

雖然度伐利尤單抗聯(lián)合化療的耐受性較好，但治療一線奧希替尼耐藥，且無明確耐藥機制患者的療效并不顯著。

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歐洲肺癌大會報道的三項EGFR突變耐藥后免疫治療的研究提示，免疫治療可能需要搭配抗血管生成藥物才能較好地治療EGFR突變耐藥患者。由于這些研究均為單臂研究，缺乏對照組，因此仍需更大規(guī)模的對照研究來驗證免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物在EGFR靶向治療耐藥患者中的作用。

*參考資料：

1.S. Wu et al. 12P - A phase II study of atezolizumab in combination with bevacizumab, carboplatin or cisplatin, and pemetrexed for EGFR-mutant metastatic NSCLC patients after failure of EGFR TKIs. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856

2. K. Chen et al. 21P - Sintilimab in combination with anlotinib in non-small-cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutations: A phase II, single-arm, prospective study. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856

3.B.C. Cho et al. 13P - Durvalumab + chemotherapy in patients (pts) with advanced EGFR mutation-positive (EGFRm) NSCLC whose disease progressed on first-line (1L) osimertinib: An ORCHARD study interim analysis. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_2): S27-S70. 10.1016/annonc/annonc856