缺血性心臟病是世界范圍內(nèi)引起人類死亡的最主要原因。成年哺乳動物的心肌細胞自我更新能力非常有限，死亡的心肌細胞無法通過活細胞分裂來補充，心肌細胞的死亡會造成心臟功能單位的永久性喪失，導致心臟功能下降、心律不齊、心力衰竭和猝死等多種嚴重疾病。及時恢復(fù)冠狀動脈血流，即再灌，是減輕缺血性心臟損傷的最好方法。然而心肌再灌會導致進一步心臟損害，稱為缺血/再灌（ischemia/reperfusion, I/R）損傷，目前臨床對其缺乏有效的防治手段。

Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶 II（CaMKII）在包括 I/R 損傷在內(nèi)的嚴重心臟病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。CaMKII的藥理抑制是預(yù)防心肌損傷和心臟病的重要策略。迄今為止，尚無靶向CaMKII的藥物用于心臟病的臨床治療。此外，目前還沒有選擇性的 CaMKII-δ 抑制劑，這是心臟中主要的 CaMKII 異構(gòu)體。 

北京大學醫(yī)學部心血管研究所張巖課題組、北京大學化學與分子工程學院雷曉光課題組、北京大學未來技術(shù)學院肖瑞平課題組合作，在國際心血管領(lǐng)域頂級期刊 Circulation 上發(fā)表了題為：Novel CaMKII-δ Inhibitor Hesperadin Exerts Dual Functions to Ameliorate Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury and Inhibit Tumor Growth 的研究論文。

該研究基于高通量藥物篩選以及后期的深入功能驗證，發(fā)現(xiàn)了首個對 CaMKII-δ 激酶具有高活性和選擇性的小分子抑制劑 Hesperadin。在功能上，Hesperadin改善了嚙齒動物和人胚胎干細胞衍生的心肌細胞中 I/R 和過表達的 CaMKII-δ9 誘導的心肌細胞死亡、心肌損傷和心力衰竭。

研究團隊首先建立了基于 CaMKII 激酶活性的高通量篩選系統(tǒng)，進而從具有4160個小分子激酶抑制劑庫中篩選出一個以前被報道為 Aurora kinase B 抑制劑的小分子化合物 Hesperadin，能夠以 ATP 競爭的方式特異性抑制心臟中最重要的 CaMKII 亞型，CaMKII-δ，而且與傳統(tǒng)的 CaMKII 抑制劑 KN-93 相比，Hesperadin 并不引起鉀離子通道抑制的脫靶效應(yīng)。

功能上，利用培養(yǎng)的大鼠新生心室肌細胞（NRVMs）、小鼠在體心臟I/R損傷模型、以及胚胎干細胞分化來源的人心肌細胞，研究團隊發(fā)現(xiàn) Hesperadin 能夠保護心肌細胞死亡和相關(guān)心臟疾病。更加重要的是，Hesperadin 在保護心臟的同時，還在體內(nèi)和體外水平促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，而不引起心肌細胞死亡或心臟損傷。Hesperadin 在腫瘤和心肌細胞中不同作用的機制，主要是因為在腫瘤細胞中 Hesperadin 通過抑制 Aurora kinase B 發(fā)揮促凋亡、抑增殖的作用，但是心肌細胞是終末分化的細胞，不表達 Aurora kinase B，因此在心肌細胞中，Hesperadin 只作用于 CaMKII，進而抑制心肌細胞死亡、保護心臟疾病。

此工作首次揭示了 Hesperadin 是一種全新的 CaMKII-δ 選擇性的小分子抑制劑，及其在缺血性心臟病和心力衰竭等重大疾病防治中的作用。研究提示，Hesperadin 具有心臟保護和抗腫瘤雙重作用，不僅表明 Hesperadin 是臨床治療心臟I/R損傷和心力衰竭的一種有前景的先導化合物，而且為抗癌治療時引起心臟毒性，進而導致癌癥和心血管疾病的聯(lián)合治療提供了新策略。