2022年4月4日訊/生物谷BIOON/---較大的、高同一性的重復(fù)序列---被稱為片段重復(fù)（segmental duplication, SD）---通常是基因組中最后被測序和組裝的區(qū)域。雖然人類參考基因組為構(gòu)建SD景觀提供了路線圖，但是這種基因組中剩余的50%以上的空白對應(yīng)于復(fù)雜的SD區(qū)域。

SD是進化基因創(chuàng)新的主要來源，對類人猿物種內(nèi)部和之間的遺傳變異起著不成比例的作用。有了完整的人類基因組：T2T-CHM13，科學家們就有可能識別基因并發(fā)現(xiàn)人類的遺傳變異模式。

在一項新的研究中，來自端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）聯(lián)盟的研究人員在T2T-CHM13中發(fā)現(xiàn)了51 Mbp（million base pair，百萬個堿基對）的額外人類SD，如今估計人類基因組的7%由SD組成，即在總共31億個堿基對的人類基因組中，SD共有218 Mbp。SD占近端著絲的短臂的三分之二（68.1Mbp中的45.1Mbp），這些SD是人類基因組中最大的（見圖中的A部分）。此外，54%的近端著絲SD的拷貝數(shù)是可變的，或者在被研究的六個人中映射到不同的染色體上。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月1日的Science期刊上，論文標題為“Segmental duplications and their variation in a complete human genome”。

對目前參考基因組（GRCh38）和T2T-CHM13的SD含量進行詳細比較，發(fā)現(xiàn)有81Mbp的以前未解決的或結(jié)構(gòu)可變的SD。來自一個由268個人組成的多樣性小組的短讀全基因組序列數(shù)據(jù)顯示，人類拷貝數(shù)與T2T-CHM13相匹配的可能性為與GRCh38匹配的9倍（前者為59.26 Mbp，后者為6.55Mbp），包括119個蛋白編碼基因（見圖中的B部分）。

利用來自25個人類單倍型的長讀測序數(shù)據(jù)，這些作者調(diào)查了人類遺傳變異的模式，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和單核苷酸多樣性的顯著增加。他們確定了基因豐富的區(qū)域（比如TBC1D3），這些區(qū)域在個體之間的差異達數(shù)十萬個堿基對和基因拷貝數(shù)，顯示了一些最高的全基因組結(jié)構(gòu)雜合度（85%至90%）。

更完整的片段重復(fù)改善了基因分型。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6965。

他們的分析確定了182個候選蛋白編碼基因以及以前未解決的結(jié)構(gòu)可變基因模型的完整序列。其中包括脂蛋白A（LPA）的完整基因結(jié)構(gòu)，包括擴大的kringle IV重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域。這個結(jié)構(gòu)域的拷貝數(shù)減少是與心血管疾病最強的遺傳關(guān)聯(lián)之一，特別是在非洲裔美國人中，對多各人類單倍型的測序不僅發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)變異，而且還發(fā)現(xiàn)了與疾病風險潛在相關(guān)的其他形式的罕見編碼變異。

最后，這些作者比較了重復(fù)基因（duplicated gene）和獨特基因之間的全局甲基化和表達模式。轉(zhuǎn)錄不活躍的重復(fù)基因更有可能映射到低甲基化的基因組區(qū)域；然而，具體到轉(zhuǎn)錄起始位點上，他們觀察到甲基化的增加，這表明多達三分之二的重復(fù)基因是表觀遺傳沉默的。此外，片段重復(fù)的基因在甲基化譜和轉(zhuǎn)錄水平之間顯示出高度的一致性，使得他們能確定高一致性的基因家族中活躍轉(zhuǎn)錄的成員，這些成員根據(jù)編碼序列是無法識別出來的。

綜上所述，完整的人類基因組提供了對重復(fù)基因的分布、表達和調(diào)節(jié)的更全面的理解。這些作者的分析揭示了之前尚未被認識的人類遺傳多樣性模式，并提出了甲基化和基因調(diào)控的特征。這一資源將作為改進基因注釋、基因分型和人類基因組中一些最活躍區(qū)域的先前未知關(guān)聯(lián)的重要基線。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Mitchell R. Vollger et al. Segmental duplications and their variation in a complete human genome. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj6965.