上次我們專門報(bào)道FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議的內(nèi)容，還是6項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)的復(fù)審。當(dāng)時我們就指出，ODAC會議更重要的一個特點(diǎn)在于——患者的實(shí)際需求正在受到越來越多的關(guān)注。

即使一款藥物的療效并沒有非常明顯的優(yōu)勢，當(dāng)患者的治療需求出現(xiàn)空白的時候，審核機(jī)構(gòu)也會酌情允許它的應(yīng)用；但當(dāng)患者已經(jīng)有了更好的替代選擇的時候，一款藥物很可能就會不再受到歡迎。

上周的ODAC會議上，信迪利單抗在美國的上市申請?jiān)獾?4對1的高票數(shù)比例駁回。經(jīng)典國產(chǎn)PD-1抑制劑的“出?！敝罚σ婚_始，就撞上了一塊“暗礁”。

但失敗也是有價值的。信迪利單抗的“出?！笔讘?zhàn)失利，對于我們來說，有哪些啟示？

單說療效，其實(shí)信迪利單抗的療效還是很不錯的，去年6月，信迪利單抗的聯(lián)合方案獲得我國的NMPA批準(zhǔn)，已經(jīng)在國內(nèi)真正實(shí)現(xiàn)了各類晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療“通殺”，適應(yīng)癥覆蓋了鱗狀以及非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

根據(jù)ORIENT-11試驗(yàn)的結(jié)果，信迪利單抗在無進(jìn)展生存期方面，對比化療的優(yōu)勢比較顯著（非鱗非小細(xì)胞肺癌為8.9個月 vs 5.0個月）。除此以外，信迪利單抗的緩解率以及長期療效，都超越了化療。

但是反過來說，目前信迪利單抗已有的數(shù)據(jù)，也只證明了這一方案的療效超越了化療。委員會在評審會議中得出的結(jié)論認(rèn)為，信迪利單抗給出的證據(jù)，并不能證明它滿足了“患者當(dāng)前尚未得到滿足的需求”。

一方面，信迪利單抗給出的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，完全基于中國的患者群體。委員會指出，受試者群體更加年輕，且主要為男性，吸煙者比例比起美國的普遍水平更高。

另一方面，ORIENT-11試驗(yàn)評估的是無進(jìn)展生存期，并沒有針對總生存期數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；而FDA對于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線免疫治療方案的批準(zhǔn)，都是基于總生存期方面的改善而進(jìn)行的。

同時，委員會也針對信迪利單抗試驗(yàn)過程中使用的知情同意書提出了一些倫理上的質(zhì)疑。

目前，在美國，PD-1抑制劑已經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌一線治療選擇，而信迪利單抗的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是與化療方案的對照試驗(yàn)。如果想要驗(yàn)證新方案的優(yōu)勢，與現(xiàn)有的方案，例如派姆單抗方案，進(jìn)行頭對頭的試驗(yàn)，是很有必要的。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心乳腺腫瘤內(nèi)科主任Massimo Cristofanilli醫(yī)學(xué)博士指出，包括中國在內(nèi)，沒有任何一個國家會接受一個純粹在國外進(jìn)行的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。這是一種對于本國患者負(fù)責(zé)任的表現(xiàn)。

不過值得注意的是，南加州大學(xué)綜合癌癥中心臨床醫(yī)學(xué)副教授Jorge J. Nieva，也就是這場會議當(dāng)中唯一一位投了贊同票的專家，在會中指出，試驗(yàn)的過程不符合標(biāo)準(zhǔn)，并不代表著這款藥物是失敗的。他認(rèn)為，F(xiàn)DA應(yīng)當(dāng)評估的是科學(xué)成果，而不僅僅是這個試驗(yàn)的過程。

根據(jù)會議報(bào)告當(dāng)中的總結(jié)，委員會認(rèn)為，當(dāng)前藥物開發(fā)的首選國際標(biāo)準(zhǔn)是ICH E17。這一標(biāo)準(zhǔn)要求候選藥物進(jìn)行大型、隨機(jī)，且允許跨地區(qū)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管的試驗(yàn)。僅僅在單一地區(qū)（例如中國）完成的試驗(yàn)，并不能代表這款藥物在世界其它國家的表現(xiàn)也同樣。

委員會建議研究方完善橋接試驗(yàn)，在新地區(qū)以小樣本量的試驗(yàn)，與原地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行對照；或者在世界范圍內(nèi)其它國家補(bǔ)完Ⅲb期臨床試驗(yàn)，與化療進(jìn)行對照；或者重新進(jìn)行Ⅲb期試驗(yàn)，與派姆單抗進(jìn)行頭對頭的對照試驗(yàn)。

前者難度最小，也是其它有意向“出?！钡膰a(chǎn)藥物最簡單的選擇；中則有一定難度，耗資較大，但成功率相對較高；后者存在失敗的可能性，且耗資最大，但一旦成功，就代表了另一種“新標(biāo)準(zhǔn)”的落成。

影響是兩方面的。

現(xiàn)有的、已經(jīng)在國內(nèi)獲批或研究已經(jīng)比較成熟的國產(chǎn)藥，能不能在國外上市，對于國內(nèi)患者來說其實(shí)沒有太多實(shí)際的感受。不過國內(nèi)外是相對的，ODAC展現(xiàn)出的態(tài)度，其實(shí)也很可能與未來國外藥物需要在中國經(jīng)歷的“考驗(yàn)”比較類似。

這也就是我們所說的，“想要在中國上市，進(jìn)口藥物需要拿出以中國患者群體為基礎(chǔ)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)”。直接導(dǎo)致的，我們會看到很多已經(jīng)在國外上市，或在國外研究已經(jīng)比較充分的藥物，為了在國內(nèi)上市，而針對中國患者開展臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

我們熟知的NTRK抑制劑拉羅替尼、恩曲替尼、瑞波替尼（TPX-0005），EGFR/MET雙靶點(diǎn)抑制劑JNJ-7372，MET抑制劑特泊替尼（Tepotinib），新興的Claudin 18.2抑制劑Zolbetuximab，F(xiàn)GFR抑制劑Erdafitinib，老牌PD-1抑制劑帕博利珠單抗（派姆單抗）等等，都在進(jìn)行國內(nèi)的臨床試驗(yàn)。大家想進(jìn)一步了解這些項(xiàng)目的話，可以咨詢基因藥物匯-臨床新藥招募中心（400-686-1602）。

另一方面，則是針對一些在研的、或未來可能投入臨床的國產(chǎn)新藥。我國在創(chuàng)新藥的研發(fā)方面起步較發(fā)達(dá)國家晚，新藥當(dāng)中占比最大的屬Me Too藥物。

“Me-too”藥又叫派生藥，是占據(jù)市場絕大部分臨床用藥（以及新上市藥）的藥物類型。簡單來說，別人研發(fā)出了一款新的原研藥，我在它的基礎(chǔ)上稍稍做一些結(jié)構(gòu)修飾或者改進(jìn)，就得到了一款新的“Me-too”藥。一般來說，經(jīng)過有價值的結(jié)構(gòu)改進(jìn)，Me-too的療效會比原研藥好一些，或者適應(yīng)癥廣一些，例子可以舉國內(nèi)國際上百款PD-1抑制劑。

而“First in Class”（FIC）則是“同類第一”，指競爭中領(lǐng)先于其它產(chǎn)品，或遭遇其它產(chǎn)品上市的藥物；療效顯著優(yōu)于其它產(chǎn)品的又被稱為BIC（Best in Class，同類最優(yōu)）。如果沒有特殊的優(yōu)勢，在FIC之后上市的藥物的“生存空間”可能會受到非常嚴(yán)重的壓制，甚至因?yàn)榀熜Р蝗缜罢?，上市申請受到拒絕。

這樣的例子也是存在的，比如在阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（“A+T”）一線治療肝癌適應(yīng)癥獲批后，原本已經(jīng)獲得突破性療法指定的派姆單抗聯(lián)合樂伐替尼方案，其加速審批的申請?jiān)獾搅薋DA的駁回。其原因在于，這對組合的療效并沒有超越“A+T”組合。

如果幾乎同期開始研發(fā)，試驗(yàn)進(jìn)展也相似，那么成為FIC對于一款新藥來說意義重大，當(dāng)然難度也很高。但Me-too的存在對于整個醫(yī)藥界，尤其是對于患者們來說也很有意義，某個靶點(diǎn)的靶向治療藥物的普及、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、成本降低、適應(yīng)癥擴(kuò)充、療效進(jìn)一步提升等等，都可能通過Me-too的研發(fā)來實(shí)現(xiàn)。

一個完全無人跟隨的研究方向，就算FIC再標(biāo)榜自己的重要性，也難以讓人信服；而真正具有突破性、顛覆性以及實(shí)際應(yīng)用價值的重磅藥物，比如拉羅替尼（NTRK抑制劑）、奧希替尼（第三代EGFR抑制劑）、普雷西替尼（RET抑制劑）、AMG-510（KRAS抑制劑）之類，就算研發(fā)的門檻再高，也會有無數(shù)藥企緊隨其后。

目前，我國藥企針對Me-too的研發(fā)較多，對FIC的投入稍微少一些，且與水平更發(fā)達(dá)的國家還存在一定的差距，但在創(chuàng)新方面的投入仍然是可觀的。整體來說，這是一個比較積極的發(fā)展態(tài)勢，創(chuàng)新、改良與普及相結(jié)合，必定會創(chuàng)造一個更有活力的研發(fā)市場，而患者自然也更有希望從中獲得幫助。